大学化学, 2017, 32(2): 89-97 doi: 10.3866/PKU.DXHX201605023

未来化学家

浅析协同效应的理论模型与应用拓展

梁妍钰1,3, 王志鹏,1,2

Discussion on the Theoretical Models and Practical Applications of Cooperative Effects

LIANG Yan-Yu1,3, WANG Zhi-Peng,1,2

通讯作者: 王志鹏, Email:wzpchem1991@gmail.com

摘要

从基础物理化学分析入手,结合生物化学、生物无机化学、酶学和超分子化学等多学科实例,对协同效应的原理和应用进行系统性的全面阐述。以期对教学与相关科研有帮助。

关键词: 协同效应 ; "S"型曲线 ; 希尔方程 ; 血红蛋白 ; 生物素

Abstract

This manuscript introducing "Cooperative Effect" starts from the fundamental physical chemistry principles, followed by the analysis of the mathematical models and the potential applications in combination with case studies from biochemistry, bioinorganic chemistry, enzymology, and supermolecular chemistry. We hope that the review can provide some help for the current fundamental education and research on route.

Keywords: Cooperative effect ; "S"-Shaped curve ; Hill's equation ; Hemoglobin ; Biotin

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本文引用格式

梁妍钰, 王志鹏. 浅析协同效应的理论模型与应用拓展. 大学化学[J], 2017, 32(2): 89-97 doi:10.3866/PKU.DXHX201605023

LIANG Yan-Yu, WANG Zhi-Peng. Discussion on the Theoretical Models and Practical Applications of Cooperative Effects. University Chemistry[J], 2017, 32(2): 89-97 doi:10.3866/PKU.DXHX201605023

1 引言

“协同效应”是长期在教科书与研究文献中出现的交叉学科词汇,但是关于其本身的生物化学含义与物理化学本质却很少被系统性分析和总结。故而,由于其本身复杂的内涵,“协同效应”及其相关现象往往难以被初学者深入理解。

“协同效应”这一名词广泛地存在于各个学科的教学与研究,乃至实际生活中。正如其字面意思所述,其指代两个事物单独效果的叠加不及二者共存或合作的状态,即“一加一大于二”的现象。究其本质,协同效应源于多个事物之间的相互作用和内在联系。这种相互作用一方面导致事物间的效果不可直接加和;另一方面,当相互作用的效果与事物单独的效果一致时,就会自然而然产生“一加一大于二”的结果。实际上,相互作用的效果也可能与事物单独的效果无关甚至相反,故而协同效应也并非一定是“一加一大于二”的正协同效应,同时也存在“一加一小于二”的负协同效应。

协同效应在许多化学系统中都有体现,尤其是以大分子为主的复杂体系,主要以“大分子-小分子相互作用”为代表。因为大分子体系中往往存在多种多样的分子间以及分子内相互作用,为协同效应的发生提供了物质基础。本文首先以生物化学中两个经典问题为例,探讨其物理化学内涵并归纳相关理论,即基于纯粹函数分析的希尔模型、基于概率论的阿代尔方程模型,以及基于结合作用物理化学分析的吉布斯自由能不等式模型。然后,本文将全面地介绍分析协同效应的相关应用,例如从协同效应的角度重新分析讨论酶的诱导契合模型、酶的变构调节、螯合剂的螯合效应等一系列化学和生物学问题,最后介绍协同效应在物理有机化学和晶体学中的拓展。

2 协同效应模型分析

2.1 基于纯粹函数分析的希尔模型[1]

协同结合(Cooperative binding)是协同效应中被较为深入讨论的现象,最初被提出是为了解释血红蛋白与氧气的结合曲线呈“S”型的现象。1909年,希尔提出希尔公式来定量地描述这种“S”型曲线,这种结合动力学不符合人们对普通化学结合过程的认识,特别地,当体系中存在不同浓度的二氧化碳时,血红蛋白占位百分数(θ)随氧气分压的变化图线如图1所示。图线均为“S”型,但形状因二氧化碳浓度不同而不同,图1中由上至下,二氧化碳浓度逐渐减小。

图1

图1   血红蛋白与氧气的“S”型结合曲线


一般而言,结合过程的结合常数用如下公式描述:

其中,R代表大分子受体(Receptor),L代表配体小分子(Ligand)。

定义占位百分数θ,并视为配体浓度[L]的函数,记作:

此时,占位百分数对配体浓度求二阶导数恒为负:

故而,θ-[L]曲线恒为上凸函数,即普通的米氏方程型动力学曲线,而非“S”型曲线。为了能解释这一反常的曲线,希尔创造性地对占位百分数作了如下微调:

$\theta = \frac{{{K_{\rm{a}}}{{\left[{\rm{L}} \right]}^n}}}{{{K_{\rm{a}}}{{\left[{\rm{L}} \right]}^n} + 1}} = \frac{{{{\left[{\rm{L}} \right]}^n}}}{{{{\left[{\rm{L}} \right]}^n} + {K_{\rm{d}}}}}$

其中,解离常数:

此时,占位百分数对配体浓度求二阶导数化为:

由于$\frac{{n{K_{\rm{d}}}{{\left[{\rm{L}} \right]}^{n - 2}}}}{{{{\left( {{{\left[{\rm{L}} \right]}^n} + {K_{\rm{d}}}} \right)}^4}}}$部分恒为正,故而$\frac{{{{\rm{d}}^2}\theta }}{{{\rm{d}}{{\left[{\rm{L}} \right]}^2}}}$的符号由((-n -1)[L]2n -2Kd[L]n + (n -1)Kd2)决定。

下面只取[L]n为正的部分考查函数:

该式是开口向下的二次函数(图2),对称轴位于y轴左侧,与y轴的交点为(n -1)Kd2。当n < 1时,f ([L]n)恒为负,即占位百分数仍为上凸数,表示负协同效应;当n> 1时,f ([L]n)取值先正后负,即占位百分数的斜率会先增加后减小,呈现“S”型曲线,表示正协同效应。而n=1时表示无协同效应发生。

图2

图2   占位百分数对配体浓度求二阶导函数fn取值的关系

均为开口向下的二次函数


可以看出,希尔通过引入模型参数n,为“S”型曲线给出了简洁的数学描述,故而式(1)也被称为希尔方程,取对数后可得n

由于在很多体系中$\ln \frac{\theta }{{1- \theta }}- \ln \left[{\rm{L}} \right]$近似地呈直线分布,通过简单的线性回归可以确定n与ln Kd的取值,并定义了希尔系数nH

${\left. {{n_{\rm{H}}} = = \frac{{{\rm{dln}}\frac{\theta }{{1- \theta }}}}{{{\rm{dln}}\left[{\rm{L}} \right]}}} \right|_{\theta = 0.5}}$

需要注意的是,图像并不总近似呈直线,这也就是为什么希尔系数的定义需要特别说明θ的取值。当其与直线的偏差较大时,线性回归所得到的结果不能很好地拟合实验结果。希尔方程给出了一个有效的、对“S”型曲线的定量描述方法。通过上面的分析可知,希尔系数nH的取值直接决定了结合曲线的形状。但是这种描述是表观的,难以与蛋白-小分子结合这一物理化学过程直接联系起来。

2.2 基于概率论的阿代尔方程模型[2]

正如前文所述,希尔方程给出了一种产生“S”型曲线的“方法”,并给出了判断“S”型曲线或协同效应发生的表观条件。但是,希尔方程的提出是直接从结合曲线出发的,难以从结合过程的角度分析协同效应发生的原因,而阿代尔方程很好地弥补了这一点。

由于血红蛋白以四聚体方式存在(R4),4个位点可以相同的概率结合配体,故而其结合实际是一个多步过程。阿代尔方程直接从结合过程出发,描述了“空位”结合百分数与配体浓度的关系:

定义第i步的累积结合常数:

${K_i} = \frac{{\left[{{{\rm{R}}_4}{{\rm{L}}_i}} \right]}}{{\left[{{{\rm{R}}_4}} \right]{{\left[{\rm{L}} \right]}^i}}}$

而总体的“空位”占位百分数θ则化为:

这里需要阐明一下,该式需要从总体“空位”数目来看,而不是结合可能产生的不同物种。例如,结合了两个配体的受体贡献了分母4个“空位”,贡献给分子2个结合的“空位”,故而分母项为4K2[L]2,而分子项为2K2[L]2

对应于希尔模型的nH,可以求取下面的表达式:

$n_{\rm{H}}^* = = \frac{{{\rm{dln}}\frac{\theta }{{1- \theta }}}}{{{\rm{dln}}\left[{\rm{L}} \right]}} = \frac{{{\rm{dln}}\frac{\theta }{{1 - \theta }}}}{{{\rm{d}}\theta }}\frac{{{\rm{d}}\theta }}{{{\rm{d}}\left[{\rm{L}} \right]}}\frac{{{\rm{d}}\left[{\rm{L}} \right]}}{{{\rm{dln}}\left[{\rm{L}} \right]}} = \frac{{\left[{\rm{L}} \right]}}{{\theta \left( {1 - \theta } \right)}}\frac{{\rm{d}}}{{{\rm{d}}\left[L \right]}}\left\{ {\frac{{\sum\limits_{i = 0}^4 {i{K_i}{{\left[{\rm{L}} \right]}^i}} }}{{4\sum\limits_{i = 0}^4 {{K_i}{{\left[{\rm{L}} \right]}^i}} }}} \right\}$

如果令:

则有:

进而得:

$\frac{{\rm{d}}}{{{\rm{d}}\left[{\rm{L}} \right]}}\left\{ {\frac{{\sum\limits_{i = 0}^4 {i{K_i}{{\left[{\rm{L}} \right]}^i}} }}{{4\sum\limits_{i = 0}^4 {{K_i}{{\left[{\rm{L}} \right]}^i}} }}} \right\} = \frac{{{\rm{d}}\left\{ {\frac{{U\left( {\left[{\rm{L}} \right]} \right)}}{{D\left( {\left[{\rm{L}} \right]} \right)}}} \right\}}}{{{\rm{d}}\left[{\rm{L}} \right]}} = \frac{1}{{\left[{\rm{L}} \right]}}\left\{ {\frac{{S\left( {\left[{\rm{L}} \right]} \right)}}{{F\left( {\left[{\rm{L}} \right]} \right)}} - \frac{{U{{\left( {\left[{\rm{L}} \right]} \right)}^2}}}{{D{{\left( {\left[{\rm{L}} \right]} \right)}^2}}}} \right\}$

又考虑含有第i个配体的R4占所有R4的百分比,与前文“空位”计算不同,此处以受体本身R4为参考进行计算。

${P_i} = \frac{{{K_i}{{\left[{\rm{L}} \right]}^i}}}{{D\left( {\left[{\rm{L}} \right]} \right)}}$

故而,受体R4所含配体数目的分布Np

${N_p} \sim \left\{ {{P_0}, {P_1}, {P_2}, {P_3}, {P_4}} \right\}$

则有:

其中,${\left\langle N \right\rangle _p}$表示取P分布的均值。代入式(5)得:

代回式(4),得:

$n = \frac{{\left[{\rm{L}} \right]}}{{\theta \left( {1 - \theta } \right)}}\frac{{\rm{d}}}{{{\rm{d}}\left[{\rm{L}} \right]}}\left\{ {\frac{{\sum\limits_{i = 0}^4 {i{K_i}{{\left[{\rm{L}} \right]}^i}} }}{{4\sum\limits_{i = 0}^4 {{K_i}{{\left[{\rm{L}} \right]}^i}} }}} \right\} = \frac{1}{{4\theta \left( {1 -\theta } \right)}}\left\{ {{{\left\langle {{N^2}} \right\rangle }_P} -\left\langle N \right\rangle _P^2} \right\} = \frac{{{\rm{Va}}{{\rm{r}}_P}\left( N \right)}}{{{\rm{Va}}{{\rm{r}}_{{\rm{Bin}}}}\left( N \right)}}$

从式(6)可以看出,该配体数目分布式(7)是依赖于Ki取值的。而曲线形状的特征参数n由式(8)确定。该式的分子为NP分布(即真实体系中的分布)对应的方差,而分母为将N视为二项分布(Bionmial)N~Binomial (4, θ)所对应的方差。由式(8)可以看出,协同效应或曲线呈“S”型实际上由N的分布偏离二项分布Binomial (4, θ)而引起。

换个角度进行分析,若令K0 ≡ 1,而其他的Ki均满足二项分布的要求,则有:

${K_1} = {\rm{ }}4K$

${K_2} = {\rm{ }}6{K^2}$

${K_3} = {\rm{ }}4{K^3}$

${K_4} = {K^4}$

需要指出的是,许多分布都能给出与二项分布相同的方差和均值。但是,由于平衡态下熵最大,而在方差和均值固定的情况下二项分布的熵最大。所以如果体系的n值取为1,那么处于平衡态的该体系的P只可能是二项分布。

因此,当且仅当式(9)-式(12)成立时,n值取为1,而该过程对应于单步结合的结合常数为定值的过程,即:

上述结论符合直觉,即“不协同”表示单步结合的平衡常数不受其他因素影响,始终为定值,而“协同”即表示单步结合受到其他因素影响。如果将每个配体j结合与否记为事件Aj,则“不协同”表示下面的关系成立(其中P至多与M个配体结合):

相应地,“协同”则是取不等号:

式(13)难以直接对应到物理化学过程,而上面的分析表明式(13)等价于单步Ki不为定值,换言之,单步ΔiG不为定值。通过分析阿代尔方程,我们得出了协同结合发生的条件,即式(13)或单步ΔiG不为定值,该结论非常符合直觉,而上面的推导可以作为这一直觉的说明。阿代尔方程的确为理解协同效应的发生提供了启示,但是这个方程本身的实用价值很小,因为方程中参数过多,无法用于实验拟合。但是类似于式(9)-式(12),根据对结合过程的认识和猜测建立Ki与单步结合K之间的关系,进而可以减少参数的数量,这一方面使得模型可以用于拟合(如鲍林方程[3]),另一方面也有助于理解协同过程的具体细节(如MWC模型[4])。

2.3 基于结合作用物理化学分析的吉布斯自由能不等式模型

上面介绍的血红素的协同结合现象是一个多步骤的过程,初始的结合会诱发更多的结合。而协同现象正是与“多步骤过程”伴生的,就如式(13)所表述的,当步骤之间不独立时就会发生协同效应。协同效应在大分子体系的结合作用中体现得最为明显,一方面因为大分子体系的结合往往是多步过程,另一方面,大分子体系的分子内相互作用复杂多样,每个步骤都容易诱发分子构象改变,从而使得各个步骤之间相互依存,不能将其处理为独立事件。由于血红素可以与一个以上的配体结合,所以血红素与氧气的结合过程显然是多步骤的,而更多的过程是隐含的“多步骤过程”。这些过程虽然不是显式的多步骤,但是分析其过程的分子变化细节会发现,其中包含了一系列分子构象的变化,每个时间点的分子结构确实影响之后的分子构象,也受到之前分子构象的影响。也就是说,当过程涉及复杂的分子构象变化时,往往是存在协同效应的。但是某些过程的协同效应很明显,有些过程的协同现象很微弱,通过调节(或优化)过程中的某些相互作用的强度,可以增强协同效应的效果。

生物素与链亲和素之间的相互作用是协同效应的一个十分典型的例子。生物素与链亲和素间的结合作用是自然界已知最强的非共价结合作用之一,其解离常数达到10-14 mol∙L-1。链亲和素的单体由8次反平行贝塔折叠构成桶状结构,晶体学研究[5]表明生物素结合于其β桶状折叠结构的内部,与链亲和素形成多重氢键以及范德华相互作用。另外,生物素的结合还稳定了链亲和素的一段无结构片段。事实上,上述的多重相互作用之间是互相协同的,计算化学的研究显示[6],128位天冬氨酸与生物素分子间的氢键相互作用极大地提高了生物素咪唑啉酮的极性,从而使得其他的氢键相互作用都得到了增强,且同时增强了生物素与结合口袋的范德华相互作用。正是多重相互作用的正向协同效应使得生物素-链亲和素间的相互作用极强,强过各个相互作用单独存在之和。

协同效应的另一个突出表现是在单个小分子与具有复杂结构的大分子的契合结合上。这一效果可以从基本的物理化学原理出发进行分析。当小分子与大分子相结合时,通过形成非共价键作用释放能量,使体系的能量降低,焓变为负。同时,二者的随意热运动和自由振动受限,导致整体有序程度增加,故而系统的熵值降低。如果二者只有一对相互作用基团(如氢键、静电相互作用、范德华相互作用等),其焓变较低,而熵变不变。而当二者有超过一对相互作用基团,其有利的焓变增加,而不利的熵变基本不变,总体吉布斯自由能变降低,系统表现出协同结合的特点[7]

3 协同效应实例分析

考虑到自然界的生命与非生命体系中,为了恢复特定的平衡状态,负反馈一般是主要的调控模式,以避免过程过度发展以致难以控制。而“负性协同效应”正是一种重要而有效的负反馈方式。

除了负性协同效应外,自然界也同样广泛地存在“相互作用效果与单独效果一致”的正性协同效应。与“负反馈”作用相反,在某些条件下,自然界期望将某些过程推动到极端不可逆的状态。例如,自然界需要正性协同效应作为一种手段优化、筛选受体大分子和配体小分子的相互作用。虽然酶与底物小分子需要依照“诱导契合模型”实现负性调控,但更多的情况下我们同时需要“稳定结合以传递并扩大其效应”,也就使得增强结合力的“正性协同效应”遍布于生命与非生命体系。

4 协同效应的拓展

表1列举的例子中,我们可以很容易地看出其中一个整体中的几个部分、几个片段在不同层面上相互作用而产生协同效应。故而,所得的正负性协同效应均可以从熵、焓等热力学数据的复合计算对比得出相应结论。除此之外,还有一些更加“广义”的协同效应:若干单一效应复合后形成了新的效应,而新的效应与单一效应不是同一层面的现象与问题,难以直接进行计算比较。我们希望提供一种可能并不太完善或准确的视角看待两种人们熟知的效应。这或许可以比拟为“量变引起质变”过程,或者一种无穷数列的收敛。

表1   正负协同效应实例

名称 描述 说明 针对模型 典例
负性协同效应 酶的诱导契合 诱导契合模型提出酶在结合底物后,酶本身变为不稳定构象,并促使底物向新的过渡态转化,这可以视为底物“诱导”下与酶契合的结果 酶与底物或产物本身的结合能力不能过强而超过其对过渡态的稳定化作用 吉布斯自由能不等式模型(酶的各种氨基酸残基可以与过渡态产生多重弱相互作用) 奥司他韦(Oseltamivir)作为过渡态类似物抑制模拟神经氨酸酶水解神经氨酸[8]
酶的变构调节 非竞争性抑制剂与酶的非催化活性位点结合后间接地改变其活性位点的空间结构,降低其与底物的结合能力或催化活性。调节分子通常是该酶促反应的终产物或中间体,并以负反馈的形式抑制酶的催化作用,避免其本身的过度积累 把底物和调节分子分别视为两个结合的异源二配体,那调节分子的结合会使得底物分子的结合变得很差 吉布斯自由能不等式模型(酶的各种氨基酸残基可以与非竞争性抑制剂产生多重弱相互作用) 核糖核苷酸还原酶(Ribonucleotide reductase)[9]
酶的自抑制作用 一种特殊的竞争性抑制效应,酶的产物直接作为底物的结构类似物竞争性抑制剂抑制本酶 广泛存在的负反馈调节模式,其本身的意义同样在于避免某个过程的产物过度积累 吉布斯自由能不等式模型(酶的各种氨基酸残基可以与催化底物产生多重弱相互作用) 酶的产物对底物的抑制效果普遍存在,详细模型见参考文献[10]
正性协同效应 螯合效应 无机配位化学中多齿配体和金属离子的相互作用远远强于单齿配体的叠加 多齿配体可以视为起到“大分子”的作用,而具有类似于亲和素的作用。 吉布斯自由能不等式模型(多齿配体与金属离子产生多重配位作用) EDTA与单齿配体氨分子结合能的六倍之比较
主客体识别 超分子化学中主体与客体的多重非共价键作用远强于单一非共价键相互作用 其本身与生物素-亲和素体系类似,多重非共价键之间的协同效应 吉布斯自由能不等式模型(配体与受体产生多重弱相互作用) 环糊精-金刚烷主客体相互作用
超分子自组装 超分子化学中小分子-小分子体系以强的结合作用组成大的超分子体系,并因此具有了特定的刺激响应特性[11] 小分子具有若干可形成非共价键的相互作用基团,同样可以通过多重相互作用的协同效应而结合 阿代尔方程模型(每个组成单元相当于是配体L,n个单体组成超分子) 多重氢键结合的肌联蛋白模拟体系[12]
多底物酶的底物诱导 对于酶活化底物一后才与底物二相互作用的反应,酶对底物的结合过程通常分步进行:结合第一个底物分子后,其构象发生变化,暴露其他合适的结合位点并进而与第二分子结合。当底物一浓度不够时,酶并不会和底物二相结合。可以实现对底物二结合的有效调控 底物分子一对底物分子二的正协调效应,其生物学意义是避免了酶与底物二的直接结合而耗费无用的能量并占用酶的可能位点 希尔模型或阿代尔方程模型(每个底物单元相当于是配体L,酶相当于是血红蛋白复合体R,n个底物共同与酶作用) 苹果酸脱氢酶[13]
蛋白质折叠 由于一条多肽存在极大数目的可能构象,如果蛋白质折叠过程中完全随机地进行选择,达到最终能量最低结构所需时间之大将超过宇宙的年龄 折叠尝试中形成的一些局域化的片段二级结构将被保留下来并进一步筛选其他片段 吉布斯自由能不等式模型(多肽链内各种氨基酸残基间多重弱相互作用) 利文索尔佯谬[14](Levinthal′s paradox)
自催化作用 反应的产物可能成为酶等大分子的激活剂,进一步加速反应,使其进行完全 与“自抑制”相反,产物对底物的正协同效应 希尔模型或阿代尔方程模型(每个小分子单元相当于是配体L,n个单体相互作用) 各类化学振荡体系[15, 16]
多价抗体 抗体蛋白通常具有多个结合位点,可以同时“捕获”多个抗原进而高效凝聚 功能正协同效应提高了抗体对抗原捕获的能力和效率 希尔模型或阿代尔方程模型(每个抗原单元相当于是配体L,多价抗体相当于是血红蛋白复合体R,n个抗原共同与多价抗体作用) 人源单抗IgG的Fab结构域[17]
信号传递 细胞内的信号分子配体与靶标受体的结合并传递信息通常呈级联增大的趋势 更加抽象意义上的功能正协同效应 希尔模型或阿代尔方程模型(每个信号分子相当于是配体L,受体大分子相当于是血红蛋白复合体R,n个配体共同与受体作用) NF-kB信号系统[18]

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4.1 芳香体系效应

芳香性的产生就是一个典型的例子。苯的分子内能与单一双键的环己烯、共轭双键的环己二烯比较,能量远远低于环己三烯;这种差异被解释为“共振能”,并被用于“Huckle分子轨道”法进行简单处理[19]。与之类似的是分子四级距问题。作为一个矢量叠加的简单物理量,极性是一般分子的基本特征。然而在芳香体系中,不同取代基不仅仅改变了分子的极性,还进一步影响了环系本身的电子云分布,进而导致电四极距的重新分布,最近发现的π-π、阳离子-π、阴离子-π相互作用等成为研究前沿问题。物理有机化学分析认为,这实际上是无穷数列的高阶项导致,并进一步可能产生“电八极距”等。

4.2 晶体体系效应

前文中描述的协同效应都是在分子层面上有限基团间的相互协同,而这种协同效应也可以发生在无限的晶体中。当金属锡在低温(低于286 K)下发生晶体晶形转变时,导致块状金属白锡彻底粉末化为灰锡,这种从一点开始的整体蔓延过程被称为“锡疫”[20]。另外,电解产生的高纯度单质锑由于结晶过程无法有序排列形成聚集体而具有不稳定性,极易爆炸而被称为“炸锑”[21]。以上两个晶体化学领域的奇特现象,可以归结为非平衡状态的动力学问题,我们亦希望通过一种大规模的无限协同效应的视角来进行认识。

从更宏观的层面上说,这种“复合单一效应产生新的效应”的广义的正性协同效应涵盖了很多基本过程,包括若干神经元间的树突的交叉传递构成神经网络、昆虫性外激素的信息传递等等。

5 结论与展望

本文从物理化学本质和生物化学内涵两个方面对协同效应这一长期用于教科书与研究文献的跨学科词汇进行归纳分析。通过总结前人的一些模型研究,我们将这些理论模型或物化模型分为三类,即纯粹函数模型的希尔理论、概率论模型的阿代尔方程,以及物理化学的吉布斯自由能不等式模型。进而,本文结合生物化学、生物无机化学、酶学和超分子化学等多学科的应用实例,分析了协同效应的具体应用,并提出芳香体系和晶体体系等若干现象作为一种协同效应的拓展。希望对这一现象的基础教育与交叉学科研究有所帮助。

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