酰胺是一类在自然界中普遍存在的含氮化合物，它是蛋白质的关键组成单元，在天然产物和人工合成的有机化合物中广泛存在，同时也是有机合成中重要且容易获得的药物前体。酰胺R1R2N－C＝O单元中有两种类型的C－N键，分别为羰基C－N键和非羰基C－N键(图1a)，通常来说，羰基C－N键的反应活性高。尽管酰胺中的C－N键在生物酶的作用下能容易地被切断，但是利用合成化学的手段却较难实现。然而，在过渡金属催化剂的作用下，这两种类型的C－N键能以多种不同的方式发生断裂反应，这些断裂过程可分为5种基本模式：1) C－N键对过渡金属催化剂的氧化加成反应；2)形成亚胺或亚胺盐；3)形成铵盐；4) β-氨基消除反应；5)插入或脱嵌反应(图1b)。2015年，本课题组[1]以多种含氮底物和反应历程为主线，系统总结了不同金属催化的C－N键断裂反应，后来，Huang等[2]综述了过渡金属催化的C－N键活化，Szostak等[3, 4]综述了其课题组发展的过渡金属催化的酰胺C－N键活化。由于酰胺C－N键的切断已成为有机化学和金属有机化学热门的研究领域之一，本文将主要针对近年来的相关研究，分别对酰胺中的两类C－N键的切断进行归纳和总结。
图1
1 酰胺R1R2N－C＝O单元中羰基C－N键的切断
过渡金属催化的酰胺羰基C－N键的断裂可通过以下5种途径：1)氧化加成反应；2)形成季铵盐后的酰基转移反应；3)质子解反应；4)氢化反应；5)脱羧反应。
1.1 通过氧化加成发生的C－N键断裂
过渡金属催化的酰胺羰基C－N键的断裂所要克服的最大困难，是氮原子和羰基之间的nN-π*C＝O共轭相互作用(图2a)[5]。根据Pauling[6]的研究结果，该共轭稳定作用使得酰胺中的羰基C－N键约有40%的双键成分，键能比一般的C－N键要高很多。Kirby[7]、Stoltz[8]、Aubé[9]等发现氮原子位于桥头的扭曲环状内酰胺在过渡金属的催化下能顺利发生C－N键的断裂，Szostak等[10, 11]在这些研究的基础上提出了“Amide Bond Ground-State Distortion”的说法，并利用DFT理论进行了验证。该理论认为，当氮原子上的取代基空间位阻较大时，氮原子上的孤对电子与羰基之间的共轭作用被削弱，使羰基C－N键容易与低价过渡金属催化剂发生氧化加成反应而被切断，所得到的活性C－M－N中间体能与适当的亲核试剂或含不饱和键的分子发生反应，从而实现进一步的转化(图2b)。因此，过渡金属催化剂催化的氧化加成反应是一种切断酰胺羰基C－N键的好策略。
图2
图3
Garg等[18, 19]发现，酰胺羰基C－N键对镍催化剂的氧化加成形成C－Ni－N中间体后，能被醇亲核进攻，从而实现从酰胺到酯的直接转化(图4a)。由于酰胺十分稳定，它的酯化反应很难实现，通常需要很强的酸性或碱性条件和大大过量的亲核试剂(如直接使用醇作为反应的溶剂)。但在镍催化剂的存在下，羰基C－N键发生氧化加成所需要克服的活化能仅为58.5 kJ∙mol－1 [18]，使得酰胺的酯化反应能在温和的条件下顺利进行。在该转化过程中，酰胺1首先与NiL2发生配体交换反应，随后羰基C－N键发生氧化加成生成中间体2。醇与2配位后，将质子转移到氮原子上，使配位的氨基变成胺离去，然后发生还原消除即得酯3。体系中的配体L重新与Ni原子配位生成催化剂NiL2，完成催化循环。这个反应策略还能被应用到酰胺交换反应当中[20]，N-Boc (Boc为叔丁氧羰基)/芳基酰胺在Ni(cod)2 (cod为1, 5-环辛二烯配体)的催化下能与一级或二级胺发生反应，可用于制备氮上具有各种不同取代基的酰胺(图4b)。
图4
当酰胺中的羰基C－N键对低价过渡金属催化剂发生氧化加成反应后，在一定的反应条件下能发生脱羰反应，生成类似于非羰基C－N键断裂的产物。2015年，Szostak等[21]发现了第一例以酰胺作为底物的Heck脱羰偶联反应(图5a)。当酰胺羰基C－N键对钯催化剂发生氧化加成后，羰基离去使得芳基直接与烯基进行偶联。动力学研究发现，在相同的反应条件下，酰胺的反应活性小于芳基碘代物，与酸酐类似，但远高于羧酸酯和芳基溴代物。2016年，该课题组发现了第一例以酰胺作为底物的Suzuki-Miyaura脱羰偶联反应(图5b)[22]。该反应具有高的选择性，只会发生羰基C－N键的断裂(对应于图中红色的C－N键)，并且当Ar2上连有吸电子取代基时，反应产率更高。第一例以酰胺作为底物的Csp2 －H/C－N键双断裂反应也在2016年被该组报道(图5c)[23]，通过该反应，能实现利用方便易得的酰胺对杂环芳烃进行直接的取代反应。Shi等[24]报道了第一例以酰胺为底物的脱羰硼基化反应(图5d)，并且得到了氧化加成中间体的单晶结构。
图5
图5
a)以酰胺作为底物的Heck脱羰偶联反应；b) Suzuki脱羰偶联反应；c) Csp2－H/C－N键双断裂反应；d)脱羰硼基化反应
x为摩尔分数；电子版为彩图
1.2 通过季铵盐中酰基迁移发生的C－N键断裂
尽管酰胺的亲核性很弱，但是当含有不饱和键的亲电试剂，例如炔烃中的碳碳叁键与过渡金属配位后，亲电试剂的亲电性会大大增强，使酰胺能够与其发生亲核加成反应形成季铵盐。当酰胺形成季铵盐后，与氮原子相连的酰基可以进行[1, 3]-迁移反应，导致羰基C－N键的断裂。Yamamoto等[25]报道了使用PtCl2催化的酰胺对碳碳叁键的分子内加成反应，由邻炔基酰胺得到了2, 3-双取代吲哚4 (图6)。该反应经历了酰基迁移过程，但是同时也很难避免酰基脱去反应的发生，导致2-取代吲哚5的生成。经过底物结构的筛选，他们发现当R1和R2分别为位阻较小的烷基和吸电子取代基时，该反应能几乎定量地生成4[25]。后来，Liu等[26]将该反应的催化剂和底物进行了扩展，使用PdCl2(CH3CN)2作为催化剂高效地合成了2, 3-双取代吲哚4 (图6)。该反应经过了一个季铵盐中间体6，随后酰基发生[1, 3]-迁移，C－N键被切断，形成中间体7，最后经历消除反应得到2, 3-双取代吲哚产物4。当使用铂催化剂时(M = Pt)，中间体6会经过质子解反应得到脱酰基产物2-取代吲哚衍生物5。在钯催化的条件下，发现甲酰基是最好的迁移基团，而位阻大的酰基在相同条件下则缓慢迁移[26]。
图6
1.3 通过质子解发生的C－N键断裂
图7
图8
1.4 通过氢化反应发生的C－N键断裂
Ikariya等[32]发展了一种钌催化的酰亚胺的化学选择性氢化反应(图9)。该反应几乎可以定量地得到具有高ee值的不对称酰胺，并可进一步用于(－)-paroxetine的合成。钌催化剂在氢气的作用下生成Ru－H物种，酰亚胺与其形成氢键后，羰基C－N键发生还原氢化而断裂。产物的立体构型由氢键物种15决定，其中Cp*Ru(PN) (Cp*为五甲基环戊二烯基配体)的立体构型类似于酮或环氧化物中的C－O键发生还原裂解过程中可能经过的过渡态[33, 34]。具有Brønsted酸性的NH2基团能够与酰亚胺中的氮原子相互作用，并与氢负配体一起温和地将C＝O双键和C－N键还原。研究表明，酰亚胺中两个羰基的朝向在反应选择性中起到了关键作用。
图9
1.5 通过脱羧反应发生的C－N键断裂
图10
2 酰胺R1R2N－C＝O单元中羰基C－N键的切断
尽管R1R2N－C＝O单元中的非羰基C－N键比羰基C－N键的活性低，但有关其断裂的研究也有很多，并且可将断裂模式分为4种：1)通过氧化加成发生的C－N键断裂；2)通过亲核取代反应发生的C－N键断裂；3)通过形成亚胺或亚胺盐发生的C－N键断裂；4)通过β-氨基消除反应发生的C－N键断裂。
2.1 通过氧化加成发生的C－N键断裂
图11
图12
图13
2.2 通过亲核取代发生的C－N键断裂
图14
2.3 通过形成亚胺或亚胺盐发生的C－N键断裂
酰胺中的非羰基Csp3－N键可以发生氧化断裂反应，该过程会经历一个亚胺或亚胺盐中间体。例如，Chang等[40]提出，N, N-二甲基甲酰胺(DMF)和氨在氧气及当量的CuBr2存在下能发生反应，生成高活性的氰基等同单元“CN”，并且该“CN”单元在钯催化下能对芳环进行C－H键氰基化反应(图15)。该过程已被同位素标记实验所证实，动力学同位素效应(kH/kD = 3.3)也表明钯催化剂仅参与C－H键的活化过程。进一步的实验结果表明，该反应在自由基捕获剂四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)的存在下会被完全抑制，说明反应是通过单电子转移(SET)机理进行的。在此基础上，Chang等提出了生成“CN”的主要途径：DMF首先在CuBr2的作用下，经历SET过程产生亚胺盐27，再在氨分子的亲核进攻和氧气氧化下得到中间体28，最后发生C－N键的氧化断裂生成“CN”单元。
图15
2.4 通过β-氨基消除发生的C－N键断裂
图16
图16
a) β-氨基消除的通式；b)二氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯中的C－N键断裂；c)钯催化的5-exo-环化中的C－N键断裂；d)铁催化的2-乙烯基喹啉的合成
x为摩尔分数
3 结语
自2010年以来，有关过渡金属催化的酰胺C－N键切断的研究逐渐成为有机化学、金属有机化学和生物化学中具有重要意义的领域之一。在过渡金属催化剂的作用下，原本具有较强化学惰性的酰胺中的羰基C－N键和非羰基C－N键能在不同的条件下发生选择性的断裂，进而作为氮源或是碳源转化为其他有机化合物。相对于过渡金属催化的C－H键、C－C键和C－O键的断裂，该领域的研究相对较少，在未来仍有非常大的发展空间。如何提高酰胺C－N键切断后进一步转化的原子经济性，将“含氮部分”和“不含氮部分”全都转化为有用的有机分子，是将来该领域研究的重要方向。
参考文献
