大学化学, 2018, 33(6): 26-32 doi: 10.3866/PKU.DXHX201712027

知识介绍

芳卤化合物的邻位锂化反应和锂卤交换反应

杜成堂,, 张玉斌, 赵冬冬, 张军, 李凯

Ortho Lithiation and Lithium-Halogen Exchange of Aromatic Halide

DU Chengtang,, ZHANG Yubin, ZHAO Dongdong, ZHANG Jun, LI Kai

通讯作者: 杜成堂, Email: duchengtang2008@163.com

第一联系人:

§二位作者为共同第一作者

收稿日期: 2017-12-18  

Received: 2017-12-18  

摘要

介绍了芳卤化合物的邻位锂化反应和锂卤交换反应的反应机制、控制因素及应用实例,并且比较两种反应的异同点,从而使读者能够更好地掌握这两种非常重要的合成方法,并加以灵活运用。

关键词: 芳卤化合物 ; 邻位锂化 ; 锂-卤交换 ; 反应机理

Abstract

In this paper, the mechanism, influence factor and application examples for ortho lithiation reaction and lithium-halide exchange reaction of aromatic compounds were introduced. The similarities and differences between these two reaction are discussed, so that readers can well master and apply this two important synthesis methods.

Keywords: Aromatic halide ; Ortho lithiation ; Lithium-halogen exchange ; Mechanism research

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杜成堂, 张玉斌, 赵冬冬, 张军, 李凯. 芳卤化合物的邻位锂化反应和锂卤交换反应. 大学化学[J], 2018, 33(6): 26-32 doi:10.3866/PKU.DXHX201712027

DU Chengtang, ZHANG Yubin, ZHAO Dongdong, ZHANG Jun, LI Kai. Ortho Lithiation and Lithium-Halogen Exchange of Aromatic Halide. University Chemistry[J], 2018, 33(6): 26-32 doi:10.3866/PKU.DXHX201712027

20世纪30年代后期至50年代初,Gilmann和Wittig先后发现了芳卤化合物的锂-卤交换反应和由取代基杂原子定位的芳香化合物的邻位锂化反应[1]。在这两个反应过程中都使用了各种有机锂试剂,反应过程通常也都是在低温下进行,不同之处在于邻位锂化反应的底物包括各种具有邻位定位基的芳香化合物,而锂-卤交换反应的底物仅限于卤代芳烃。

芳香化合物的邻位锂化反应,指有机锂试剂拔除芳环上邻位定位基团的α位的质子,形成一个新的有机锂试剂,再与各种亲电试剂反应。邻位定位基团通常包含一个路易斯碱的杂原子,能够增加芳环α位的质子的酸性,定位效果最好的基团是酰胺,氨基甲酸酯、砜、磺酰胺、卤素属于较弱的邻位定位基。1996年,Schlosser小组[2]报道了不同卤素之间的定位能力的相对强弱(图式1)。底物(邻氟溴苯和对氟溴苯)经过LDA成功脱除质子后,然后与CO2反应得到3-溴-2-氟苯甲酸(1,73%)和5-溴-2-氟苯甲酸(2a,72%)和痕量的异构体2-溴-5-氟苯甲酸(2b,0.4%)。用LiTMP [3]替换LDA不仅提高了产物的收率(1,97%,2a,82%),选择性也非常好,没有产生异构体2b。进一步研究发现,Br能够增加邻位碳原子上的质子的活性。例如,1-溴-2, 4-二氟苯和1-溴-3, 4-二氟苯都是在Br和F的共同邻位发生邻位锂化反应生成产物3和4。还通过一个竞争性实验说明一个F能够超越两个相互合作的Br的邻位定位能力,实验过程为:依次向反应底物中通入2, 2, 6, 6-四甲基哌啶锂(LiTMPA)和CO2,由2, 4-二溴-1-氟苯得到3, 5-二溴-2-氟苯甲酸(5,82%),没有产生一点副产物2, 6-二溴-3-氟苯甲酸(6)。

图式1

图式1   芳卤化合物的邻位锂化反应强弱的比较


由于卤素邻位定位能力相对较弱,而反应底物中通常包括多种基团,最终产物是各种定位基团的定位能力的综合结果。1999年Mattson小组[4]通过邻位锂化反应合成醛衍生物(图式2)。底物7在稍微过量的LDA或LiTMP作用下就能够较容易地得到高活性的邻位锂化产物,以较高的收率合成了化合物8 (75%)。在对产物8进行重结晶之前,发现了副产物(9,9%),并且通过一维和二维核磁技术确定了其结构。对于这种两种原子迁移现象,Wittig [5a]和Hoffmann [5b]认为,锂化反应过程中,消除LiI,形成中间体苯炔,然后再发生加成反应。

图式2

图式2   通过邻位锂化反应合成醛衍生物


2003年,Schlosser小组[6]报道了一种通过邻位锂化反应合成羧酸衍生物的方法(图式3)。通过制备活性锂试剂10,然后向反应体系中通入CO2,生成2, 6-二氟苯甲酸11。还可先与Et3SiCl反应,然后生成活性锂试剂13,再与CO2反应,经后处理,则得到异构产物2, 4-二氟苯甲酸15。2014年,华瑞茂[7]小组通过n-BuLi拔除底物16中两个F的共同邻位碳上的质子,然后在B(Oi-Bu)3的作用下得到关键相应的硼酸衍生物17 (图式4)。

图式3

图式3   通过邻位锂化反应合成羧酸衍生物


图式4

图式4   通过邻位锂化反应合成硼酸酸衍生物


一般认为,邻位锂化反应是由两种极限机理所控制,即配位机理和酸碱机理。在多数情况下,两种机理都在不同程度上影响着反应的进程。N, N-二烷基苯甲胺的邻位锂化属于配位机理控制[8] (图式5)。反应的第一步是有机锂试剂的Li+与亚甲基上的N的未公用电子对配位,产生一个络合物诱导的邻位效应,然后在取代基α位上发生决定反应速率的亲质子进攻,形成分子内螯合物。当然,改变反应条件,反应历程则受酸碱机理控制,如4-甲氧基-N, N-二甲基苯甲胺,当用正丁基锂和TMEDA的络合物作为锂化试剂时,由于正丁基锂中的锂离子的路易斯酸已大大减弱,不能有效地与N配位,故酸性强的3位氢被置换,即酸碱机理起作用[9] (图式6)。

图式5

图式5   N, N-二烷基苯甲胺的邻位锂化反应


图式6

图式6   4-甲氧基-N, N-二甲基苯甲胺的邻位锂化反应


上述两种机理也表明,有机锂试剂进攻芳环上邻位定位基α位的酸性氢,形成碳负离子σ络合物[10]。这与我们熟知的芳香化合物的芳环上发生的其他亲电取代反应(如硝化、卤化、磺化、烷基化等)时的反应机理是有本质区别的(图1):以苯甲醚进为例,在传统的亲电取代反应过程中,苯甲醚结构中甲氧基邻、对位的π电子进攻亲电试剂。而在邻位锂化反应的过程中,锂化的苯甲醚结构中的甲氧基邻位的σ电子进攻亲电试剂。因芳香化合物大π键的电子离域,σ键相对固定,所以,芳香化合物的传统亲电取代反应通常得到几个不同位置取代的产物的混合物,而邻位锂化反应的产物具有区域专一性。

图1

图1   苯甲醚的亲电取代反应和邻位锂化反应的机理比较


在芳香化合物的邻位锂化反应过程中,烷基锂(如丁基锂BuLi)和二烷基氨基锂(LiNR2)是常用的有机锂试剂。叔丁基锂和仲丁基锂往往比正丁基锂具有更好的反应活性和选择性,然而,两者在价格上也更加昂贵,而且使用过程中操作不慎会引发较大的危险。拥有庞大烷基体积的二烷基氨基锂试剂,如二异丙基氨基锂(LDA)和双(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS),在空间上能够阻碍亲核加成反应的发生,容易选择脱除质子。但是,当底物为芳卤化合物时(主要是溴代和碘代物),为避免发生锂-卤交换副反应,必须排除烷基锂试剂,选择二烷基氨基锂试剂。

与芳香化合物的邻位锂化反应的多样性底物相比,锂-卤交换现象研究的对象仅限于芳卤代物。其反应机制的描述主要有两种理论,其中一种涉及亲核反应的机理认为,反应过程中生成一个可逆的酸根型配合物中间体[11] (图2)。另一种反应机制则认为,锂-卤交换是单电子转移和生成自由基的过程,并且通过电子顺磁共振色谱在一些反应过程中检测到了自由基的存在[12]

图2

图2   锂-卤交换的亲核反应机理


芳卤化合物的锂-卤交换反应通常也是在低温条件下(-78 ℃)进行,反应过程与邻位锂化反应类似,在有机锂试剂的选择上两者有所不同:锂-卤交换反应常采用BuLi,而邻位锂化反应可以采用BuLi和二烷基氨基锂试剂。

在反应过程中,锂-卤交换反应的速率非常之快。1992年,Aidhen小组[13]研究发现,锂-卤交换的速率比可能与之相竞争的亲核加成反应要快(图式7)。使底物18t-BuLi或n-BuLi作用下进行锂卤交换,形成有机锂化合物19,然后快速形成非常稳定的有机锂螯合物20,最终形成化合物21。在反应过程中,有机锂螯合物20的生成速度非常快,阻止了另一分子BuLi对底物18中羰基的亲核加成反应。在一些案例中,锂-卤交换反应的速率甚至比质子交换的速率还要快[14]。不同卤素的交换的速率按顺序I > Br > Cl递减,芳香氟化合物与有机锂试剂不反应。1981年,Bradsher小组[15]研究了锂卤交换反应对二卤化合物的选择性(图式8),除邻溴苄溴,侧链中包含卤素(Cl或Br)且环上含有Br的烷基苯,在BuLi作用下很容易进行锂-卤交换反应。底物22在BuLi作用下生成锂试剂23,然后与环己酮反应,生成二氢异苯并呋喃衍生物24 (24a,65%,24b,25%)。底物25在BuLi作用下生成锂试剂26,然后进行分子内亲核关环反应,生成茚满衍生物27 (27a,82%,27b,46%)。另外,还初步评估了反应过程中产生的有机锂试剂的应用价值。

图式7

图式7   锂-卤交换反应的速率比亲核加成反应快


图式8

图式8   锂-卤交换反应中的卤素选择


Gilman小组[16]研究发现,锂-卤交换反应是可逆的,Applequist小组[17]报道了碘苯和一系列有机锂试剂反应的平衡常数,Reich小组[18]发现了锂-碘交换反应的中间体生成的动力学证据。因此,具有稳定碳负离子中间体的有机锂试剂有利于反应的进行,具体为spsp2sp3。人们常利用这一规律来制备各种更加稳定的有机锂试剂。1987年,Taylor小组[19]通过BuLi对底物28进行锂-溴交换,生成稳定的活性中间体29,然后与酮30亲核加成,得到有低毒性杀菌剂氯苯嘧啶醇31 (图式9)。1986年,Peterson小组[20]通过锂-卤交换合成了烯基硅烷(图式10,式1)。在此之前,将溴代底物32中的乙烯基溴首先转变成格氏试剂,然后与TMSCl反应的实验没有成功。先通过锂-溴交换反应然后与TMSCl反应,以63%的收率得到产物33

图式9

图式9   杀真菌活性的氯苯嘧啶醇的合成


图式10

图式10   锂-卤交换反应在合成中的应用


在同样的条件下,氯代底物生成了消除的副反应产物34 (图式10,式2)。1990年,Kihara小组[21]通过底物35的溴发生锂-溴交换,得到的活性锂试剂36进行分子内的亲核加成,巧妙地构建了四氢喹啉的骨架37 (图式10,式3)。1999年,Overman小组[22]采用t-BuLi与底物38进行锂-碘交换,然后与醛片段39作用,首次合成出驱动蛋白抑制剂Adociasulfate 1 (40,79%)(图式10,式4)。

通过比较上述案例,我们发现,BuLi不仅能够参与芳卤化合物的邻位锂化反应,还能够导致芳卤化合物(主要是溴代物和碘代物)发生锂-卤交换,而LDA趋向于发生邻位锂化反应。当芳卤化合物和BuLi反应时,副产物之一是n-BuBr,生成一个C―Br键。假设LDA对溴代芳烃锂化,副产物包括一个弱的N―Br键,反应不能发生。这需要我们能够理解这两种反应的异同点,正确选取有机锂试剂,必要时能够采取相关手段有效避免副反应的发生。不久前,我们小组对卤代醚41分别与n-BuLi和LDA作用,然后与碘甲烷反应,分别得到了锂-溴交换产物42和邻位锂化产物43 (图式11)。

图式11

图式11   锂-卤交换反应和邻位锂化反应的比较


1997年,Overman小组[23]通过t-BuLi对底物44进行锂-溴交换,生成活性中间体45,然后与醛46发生亲核加成反应,生成复杂分子47。由于反应过程中加入的MgBr2把有机锂试剂45转化成稳定的环丙基格氏试剂,有效地避免了锂-碘交换副反应的发生(图式12)。

图式12

图式12   锂-卤交换反应的二次反应的有效避免


芳卤化合物的邻位锂化反应和锂-卤交换反应是构建复杂结构的芳香化合物的两种重要手段,人们常常利用它们来合成各种具有重要生理活性的药物分子或功能聚合物。我们只有充分了解两者的联系与区别,才能够对之加以灵活运用。

参考文献

Leo A. ; Paquette A. Organic Reactions 1995, 47, 1.

[本文引用: 1]

Mongin F. ; Schlosser M. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6551.

[本文引用: 1]

Mongin F. ; Desponds O. ; Schlosser M. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2767.

[本文引用: 1]

Mattson R. J. ; Sloan C. P. ; Lockhart C. C. ; Catt J. D. ; Gao Q. ; Huang S. J. Org. Chem. 1999, 64, 8004.

[本文引用: 1]

(a) Wittig, G. ; Hoffmann, R. W. Chem. Ber. 1962, 95, 2729.

[本文引用: 2]

(b) Hoffmann, R. W. ; Vargas-Nunez, G. E. ; Guhn, G. ; Sieber, W. Chem. Ber. 1965, 98, 2074.

[本文引用: 2]

Schlosser M. ; Heiss C. Eur. J. Org. Chem. 2003, 23, 4618.

URL     [本文引用: 1]

Han Y. ; Zhou T. ; Sui Y. ; Hua R. Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 1229.

[本文引用: 1]

Beak P. ; Musick T. J. ; Chen C. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3538.

[本文引用: 1]

Leroux F. ; Schlosser M. ; Zohar E. ; Marek I. The Preparation of Organolithium Reagents and Intermediates 1st ed New York: John Wiley & Sons, Ltd, 2004, pp 1- 54.

[本文引用: 1]

Wyatt P. ; Warren S. Organic Synthesis Strategy and Control 1st ed Chichester, England: John Wiley & Sons, Ltd, 2006, pp 97.

[本文引用: 1]

Rogers H. R. ; Houk J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 522.

[本文引用: 1]

Fischer H. J. Phys. Chem. 1969, 73, 3834.

[本文引用: 1]

Aidhen I. S. ; Ahuja J. R. Tetrahedron 1992, 33, 5431.

[本文引用: 1]

Gessner V. H. ; Daschlein C. ; Strohmann C. Chem. Eur. J. 2009, 15, 3320.

[本文引用: 1]

Parham W. E. ; Bradsher C. K. ; Reames D. C. J. Org. Chem. 1981, 23, 4805.

URL     [本文引用: 1]

Gilman H. ; Jones R. G. J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 1441.

[本文引用: 1]

Applequist D. E. ; O'Brien D. F. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 743.

[本文引用: 1]

(a) Reich, H. J. ; Phillips, N. H. ; Reich, I. L. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4101.

[本文引用: 1]

(b) Reich, H. J. ; Whipple, W. L. Can. J. Chem. 2005, 83, 1577.

[本文引用: 1]

Taylor H. M. ; Jones C. D. ; Davenport J. D. ; Hirsch K. S. ; Kress T. J. ; Weaver D. J. Med. Chem. 1987, 30, 1359.

[本文引用: 1]

Peterson P. E. ; Nelson D. J. ; Risener R. J. Org. Chem. 1986, 51, 2381.

[本文引用: 1]

Kihara M. ; Kashimoto M. ; Kobayashi Y. ; Kobayashi S. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5347.

[本文引用: 1]

Bogenstätter M. ; Limberg A. ; Overman L. E. ; Tomasi A. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 12206.

[本文引用: 1]

Overman L. E. ; Ricca D. J. ; Tran V. D. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12031.

[本文引用: 1]

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