20世纪30年代后期至50年代初，Gilmann和Wittig先后发现了芳卤化合物的锂-卤交换反应和由取代基杂原子定位的芳香化合物的邻位锂化反应[1]。在这两个反应过程中都使用了各种有机锂试剂，反应过程通常也都是在低温下进行，不同之处在于邻位锂化反应的底物包括各种具有邻位定位基的芳香化合物，而锂-卤交换反应的底物仅限于卤代芳烃。
芳香化合物的邻位锂化反应，指有机锂试剂拔除芳环上邻位定位基团的α位的质子，形成一个新的有机锂试剂，再与各种亲电试剂反应。邻位定位基团通常包含一个路易斯碱的杂原子，能够增加芳环α位的质子的酸性，定位效果最好的基团是酰胺，氨基甲酸酯、砜、磺酰胺、卤素属于较弱的邻位定位基。1996年，Schlosser小组[2]报道了不同卤素之间的定位能力的相对强弱(图式1)。底物(邻氟溴苯和对氟溴苯)经过LDA成功脱除质子后，然后与CO2反应得到3-溴-2-氟苯甲酸(1，73%)和5-溴-2-氟苯甲酸(2a，72%)和痕量的异构体2-溴-5-氟苯甲酸(2b，0.4%)。用LiTMP [3]替换LDA不仅提高了产物的收率(1，97%，2a，82%)，选择性也非常好，没有产生异构体2b。进一步研究发现，Br能够增加邻位碳原子上的质子的活性。例如，1-溴-2, 4-二氟苯和1-溴-3, 4-二氟苯都是在Br和F的共同邻位发生邻位锂化反应生成产物3和4。还通过一个竞争性实验说明一个F能够超越两个相互合作的Br的邻位定位能力，实验过程为：依次向反应底物中通入2, 2, 6, 6-四甲基哌啶锂(LiTMPA)和CO2，由2, 4-二溴-1-氟苯得到3, 5-二溴-2-氟苯甲酸(5，82%)，没有产生一点副产物2, 6-二溴-3-氟苯甲酸(6)。
图式1
图式2
图式3
图式4
一般认为，邻位锂化反应是由两种极限机理所控制，即配位机理和酸碱机理。在多数情况下，两种机理都在不同程度上影响着反应的进程。N, N-二烷基苯甲胺的邻位锂化属于配位机理控制[8] (图式5)。反应的第一步是有机锂试剂的Li+与亚甲基上的N的未公用电子对配位，产生一个络合物诱导的邻位效应，然后在取代基α位上发生决定反应速率的亲质子进攻，形成分子内螯合物。当然，改变反应条件，反应历程则受酸碱机理控制，如4-甲氧基-N, N-二甲基苯甲胺，当用正丁基锂和TMEDA的络合物作为锂化试剂时，由于正丁基锂中的锂离子的路易斯酸已大大减弱，不能有效地与N配位，故酸性强的3位氢被置换，即酸碱机理起作用[9] (图式6)。
图式5
图式6
图1
在芳香化合物的邻位锂化反应过程中，烷基锂(如丁基锂BuLi)和二烷基氨基锂(LiNR2)是常用的有机锂试剂。叔丁基锂和仲丁基锂往往比正丁基锂具有更好的反应活性和选择性，然而，两者在价格上也更加昂贵，而且使用过程中操作不慎会引发较大的危险。拥有庞大烷基体积的二烷基氨基锂试剂，如二异丙基氨基锂(LDA)和双(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)，在空间上能够阻碍亲核加成反应的发生，容易选择脱除质子。但是，当底物为芳卤化合物时(主要是溴代和碘代物)，为避免发生锂-卤交换副反应，必须排除烷基锂试剂，选择二烷基氨基锂试剂。
图2
芳卤化合物的锂-卤交换反应通常也是在低温条件下(-78 ℃)进行，反应过程与邻位锂化反应类似，在有机锂试剂的选择上两者有所不同：锂-卤交换反应常采用BuLi，而邻位锂化反应可以采用BuLi和二烷基氨基锂试剂。
在反应过程中，锂-卤交换反应的速率非常之快。1992年，Aidhen小组[13]研究发现，锂-卤交换的速率比可能与之相竞争的亲核加成反应要快(图式7)。使底物18在t-BuLi或n-BuLi作用下进行锂卤交换，形成有机锂化合物19，然后快速形成非常稳定的有机锂螯合物20，最终形成化合物21。在反应过程中，有机锂螯合物20的生成速度非常快，阻止了另一分子BuLi对底物18中羰基的亲核加成反应。在一些案例中，锂-卤交换反应的速率甚至比质子交换的速率还要快[14]。不同卤素的交换的速率按顺序I > Br > Cl递减，芳香氟化合物与有机锂试剂不反应。1981年，Bradsher小组[15]研究了锂卤交换反应对二卤化合物的选择性(图式8)，除邻溴苄溴，侧链中包含卤素(Cl或Br)且环上含有Br的烷基苯，在BuLi作用下很容易进行锂-卤交换反应。底物22在BuLi作用下生成锂试剂23，然后与环己酮反应，生成二氢异苯并呋喃衍生物24 (24a，65%，24b，25%)。底物25在BuLi作用下生成锂试剂26，然后进行分子内亲核关环反应，生成茚满衍生物27 (27a，82%，27b，46%)。另外，还初步评估了反应过程中产生的有机锂试剂的应用价值。
图式7
图式8
Gilman小组[16]研究发现，锂-卤交换反应是可逆的，Applequist小组[17]报道了碘苯和一系列有机锂试剂反应的平衡常数，Reich小组[18]发现了锂-碘交换反应的中间体生成的动力学证据。因此，具有稳定碳负离子中间体的有机锂试剂有利于反应的进行，具体为sp ≫ sp2 ≫ sp3。人们常利用这一规律来制备各种更加稳定的有机锂试剂。1987年，Taylor小组[19]通过BuLi对底物28进行锂-溴交换，生成稳定的活性中间体29，然后与酮30亲核加成，得到有低毒性杀菌剂氯苯嘧啶醇31 (图式9)。1986年，Peterson小组[20]通过锂-卤交换合成了烯基硅烷(图式10，式1)。在此之前，将溴代底物32中的乙烯基溴首先转变成格氏试剂，然后与TMSCl反应的实验没有成功。先通过锂-溴交换反应然后与TMSCl反应，以63%的收率得到产物33。
图式9
图式10
通过比较上述案例，我们发现，BuLi不仅能够参与芳卤化合物的邻位锂化反应，还能够导致芳卤化合物(主要是溴代物和碘代物)发生锂-卤交换，而LDA趋向于发生邻位锂化反应。当芳卤化合物和BuLi反应时，副产物之一是n-BuBr，生成一个C―Br键。假设LDA对溴代芳烃锂化，副产物包括一个弱的N―Br键，反应不能发生。这需要我们能够理解这两种反应的异同点，正确选取有机锂试剂，必要时能够采取相关手段有效避免副反应的发生。不久前，我们小组对卤代醚41分别与n-BuLi和LDA作用，然后与碘甲烷反应，分别得到了锂-溴交换产物42和邻位锂化产物43 (图式11)。
图式11
图式12
芳卤化合物的邻位锂化反应和锂-卤交换反应是构建复杂结构的芳香化合物的两种重要手段，人们常常利用它们来合成各种具有重要生理活性的药物分子或功能聚合物。我们只有充分了解两者的联系与区别，才能够对之加以灵活运用。
参考文献
