大学化学, 2018, 33(1): 61-68 doi: 10.3866/PKU.DXHX201708014

知识介绍

葫芦脲的研究进展

刘海洋, 王霞, 邹华,

Research Progress of Cucurbit[n]uril

LIU Haiyang, WANG Xia, ZOU Hua,

通讯作者: 邹华, Email: hua.zou@usst.edu.cn

收稿日期: 2017-08-18   接受日期: 2017-09-22  

基金资助: 国家自然科学基金.  51503123

Received: 2017-08-18   Accepted: 2017-09-22  

Fund supported: 国家自然科学基金.  51503123

摘要

葫芦脲(CB[n])及其衍生物是由n个苷脲单元连接成的穴状分子,因其结构特殊,受到广泛的关注与研究。本文综述了CB[n]的性质、合成以及近年来CB[n]在分子开关、催化剂、药物载体等方面的研究进展。

关键词: 葫芦脲 ; 性能 ; 合成 ; 应用

Abstract

Cucurbit[n]urils (CB[n], n=5-8 of glycouril units), a class of barrel-shaped macrocyclic cavitand, have been receiving considerable attention in recent years. The aim of this review is to summarize the recent developments on the synthesis, properties and applications of CB[n]. The applications of CB[n] in molecular switches, catalysts and drug carriers are highlighted.

Keywords: Cucurbit[n]uril ; Property ; Synthesis ; Application

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刘海洋, 王霞, 邹华. 葫芦脲的研究进展. 大学化学[J], 2018, 33(1): 61-68 doi:10.3866/PKU.DXHX201708014

LIU Haiyang, WANG Xia, ZOU Hua. Research Progress of Cucurbit[n]uril. University Chemistry[J], 2018, 33(1): 61-68 doi:10.3866/PKU.DXHX201708014

1 引言

CB[n]即葫芦脲,又叫瓜环。CB[n]具有特殊的结构,形状似葫芦,两端有开口空腔,具有较高的刚性等。自从超分子化学诞生以来,在这30年里,超分子化学发展迅速。从而,继杯芳烃、冠醚、环糊精[1, 2]之后,葫芦脲成为很受关注的一种大环主体分子,由于CB[n]与很多客体分子有很强的键合,因此得到了广泛研究。CB[n]的用途非常广泛,有很好的前景。目前,CB[n]的应用领域主要如下:超分子催化反应器、药物载体、分子开关、囊泡、水凝胶等[3, 4]。本文概述了CB[n]的结构特性、合成以及近年来在分子开关、催化剂、药物载体等应用方面的研究。

2 葫芦脲及其衍生物的合成

1905年,Behrend等[5]用尿素、乙二醛和甲醛在酸性条件下进行缩合反应制备出新的物质,但当时并没有确定其结构和性质。1981年,Freeman等[6]制备出了由甲基桥连的大环甘脲六聚物(CB[6]),由于得到的产物结构形似葫芦,因此这种物质被他们命名为“葫芦脲” (图1)[7]。2000至2002年间,Kim等[8]和Day等[9]改变了Behrend的初始反应条件,合成分离了带有不同个数甘脲单元的葫芦脲同系物(CB[n],n = 5-8,10)。

图1

图1   CB[n]的合成及部分CB[n]结构图[7]


继Kim和Day等合成CB[n] (n = 5-8,10)之后,CB[n]家族不断发展,新成员不断增加,包括功能化的CB[n]、反向CB[n]等。由于CB[n]及其衍生物在水等常用溶剂中溶解性很差,极大地限制了CB[n]家族的应用,因此,CB[n]家族的改性得到了广泛研究。由于CB[n]具有很好的化学稳定性,导致在很长一段时间内,大部分人认为不能对CB[n]进行直接取代。但是,Kim等[10]将CB[6]和过硫酸钾在水溶液中反应,得到全羟基CB[n] (n = 5-8),产率分别为42%、45%、5%、4%。这种方法的机理还不是很清楚,但是可以直接将羟基引入到CB[n]的腰部。接入羟基改性后的CB[n]在DMSO、DMF等溶剂中的溶解度明显变强。陶朱等[11]用五甲基CB[5]直接进行羟基化,得到了五甲基十羟基CB[5],产物的溶解性比CB[5]系列衍生物高很多。另外,陶朱等[12]用3α-甲基苷脲合成了部分甲基取代葫芦脲(PMeCB[5]、HMeCB[6]),研究发现部分甲基取代的葫芦脲在水、DMSO和甲醇中溶解度很高。Sindelar等[13]发现在盐酸催化下,2, 4-二甲基甘脲与甲醛之间缩合得到竹6脲(Bambus[6]uril),产物可以进一步改性,在很多有机溶剂中溶解度提高。Isaacs等[14]制备了非循环的葫芦脲(结构不呈周期变化),产物的溶解性得到了极大的改善。这些化合物在一定程度上解决了传统葫芦脲修饰困难、溶解性较差的问题,具有非常重要的意义,CB[n]的应用得到了极大的发展。

3 葫芦脲的结构与特性

CB[n]是不同苷脲单元通过亚甲基连接而成的穴状化合物(图2) [15]。CB[n] (n = 5、6、7、8)的结构参数如表1所示[16]

图2

图2   CB[n]的结构示意图[15]


表1   CB[n] (n = 5、6、7、8)的结构数据[16]

CB[n]端口直径/nm空腔直径/nm空腔体积/nm3外径/nm高度/nm
CB[5]0.240.440.0821.310.91
CB[6]0.390.580.1641.440.91
CB[7]0.540.730.2791.600.91
CB[8]0.690.880.4791.750.91

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CB[n]的空腔疏水,两端开口且大小相同,两头小中间大且由羰基环绕而成。CB[n]结构具有刚性,进行主客体结合时有出色的结合强度和结合选择性。CB[n]能够通过空腔的疏水作用、羰基的氢键作用等来键合各种有机分子。由于CB[n]不同大小尺寸对结合选择性有很大影响,因此CB[n]选择极性和尺寸大小合适的客体分子形成包结物。CB[n]的热稳定性比较高,溶解性比较差,一般难溶于有机溶剂和水,溶于强酸[17-20]

4 葫芦脲及其衍生物的应用

4.1 分子开关

分子开关是建立在分子水平上的一个可逆过程,随着外界条件(温度、pH、光照等)的改变,分子的结构也发生改变,从而表现出一些特殊的性质。目前大多超分子开关是以杯芳烃为主体。CB[n]也可以用于分子开关,如pH响应分子开关、热响应分子开关、电化学响应分子开关等。pH响应分子开关,Kim等[21]合成了一种分子开关,调节pH可以使其从一个状态转变到另一个状态,通过pH刺激和热活化可以使CB[6]恢复到初始状态,这种方法可以很容易控制CB[6]的状态(图3);此外,Sindelar等[22]报道了pH触发的基于CB[6]的轮烷分子开关。热响应分子开关,Tuncel等[23]用CB[6]作为催化剂,催化1, 3-偶极环加成反应,得到的产物对热量有响应。电化学响应分子开关,Yuan等[24]用CB[7]作为主体,二茂铁作为客体分子,通过主客体作用合成了电化学响应的分子体系,从而实现了电化学控制的葫芦脲的往复运动。此外,CB[n]还被应用于荧光分子开关、人工分子机器设计等方面。

图3

图3   pH热响应分子开关[21]


4.2 超分子催化剂

CB[n]有选择性高、可控、优良的分子识别及与客体分子的可逆包合等优点,使其成为纳米反应器/催化剂研究的重点选择对象之一,并逐渐发展为CB[n]研究的一个热门方向。CB[n]作为催化的反应容器已经涉及到很多方面,如光反应、热反应、抑制反应和多相反应等。Mock等[25]最早用CB[6]作催化剂,催化叠氮分子和端炔分子进行环加成反应,发现极大地提高了反应速率,约为无催化剂条件下进行环加成反应速率的105倍,同时发现CB[6]具有专一性。Wieland等[26]报道CB[6]作为催化剂在酸性条件下催化分解叠氮基氨基烷烃具有潜在价值。4-叠氮丁基-1-胺形成了迄今为止最稳定的络合物,在酸性条件下,CB[6]对4-叠氮丁基-1-胺的催化分解有显著作用。

Wang等[27]报道了CB[8]催化氧化芳基醇、烯丙基醇、烷基醇为醛的效果(图4),CB[8]的催化能力与基质的结构之间有一定关系,结果显示,CB[8]催化芳基醇和烯丙基醇的效果好于催化烷基醇,在CB[8]存在下,芳基醇和烯丙基醇转化率增加30%-50%。催化选择性表明2-碘酰基苯甲酸(IBX)氧化通过稳定的α碳负离子中间体进行,超分子催化效果与α碳负离子的电子密度和反应度有关。

图4

图4   催化醇为醛[27]


Premkumar等[28]在碱性水溶液中,以CB[7]作为具有生物相容性的还原剂和保护剂,通过一步法合成了蜂窝状钯纳米簇(图5)。这种方法可以用来合成其他贵金属纳米粒子,如金、银、铂等。由于CB[7]独特的结构,它可以制备钯纳米簇蜂窝状结构。用制备的钯纳米簇在室温下还原对硝基苯酚,结果显示钯纳米团簇具有较好的催化活性。和传统聚合技术相比,该方法是一种简单且绿色的方法。

图5

图5   合成钯纳米簇[28]


此外,Lima等[29]发现氧化钒-CB[6]的复合物在密闭的非均相催化氧化反应效果很好。Zou等[30]用磷钨酸和碳酸铯制备CsPW (磷钨酸铯),进而制得CsPW-CB[7],把CsPW-CB[7]作为催化剂,通过酯交换反应,将废食用油直接转变成生物柴油。结果表明,CsPW-CB[7]催化剂具有良好的催化性能,其在生物柴油生产中有较好的应用前景。Wu等[31]在制备聚合物纳米复合材料时,用CB[7]作为“超分子锚”,同时CB[7]作为稳定配体,将催化转变的金属纳米粒子固定到接有甲基紫精的聚合物胶体的表面(图6)。这种方法不仅简单,还可以控制纳米复合材料的尺寸,形态和组成。该小金属纳米粒子赋予纳米复合材料在催化方面巨大的潜力。

图6

图6   CB[7]催化制备聚合胶体[31]


4.3 医药

在药物传递研究中,评估载体至关重要的特性是生物相容性,以确保药物的安全释放和细胞毒性的最小化。传统化疗具有两大缺点:毒性强和抗药性强。CB[n]化学稳定性优异、生物毒性低,通过非共价键作用,可以让药物靶向释放,从而有效解决这一问题[32-34]。此外,CB[n]的空腔与药物通过配合作用,不仅可以改善药物的释放性能,还能降低药物使用的副作用[35, 36]。因此,CB[n]家族受到了广泛研究。

2005年,Kim等[37]发现,CB[7]与奥沙利铂在水中形成的1 : 1的稳定包结物可以在治疗癌症过程中表现出两大优点。第一,CB[7]可以增加药物的稳定性;第二,CB[7]可以减弱药物的副作用。Day等[38]发现,将双核的铂封在CB[7]中形成的包结物可以降低铂对细胞的毒性。Trabolsi等[39]设计了CB[7]-氧化铁纳米粒子用于药物输送(图7),CB[7]-氧化铁纳米粒子对非癌细胞没有毒性,这在治疗癌症中有着潜在的喜人价值。Isaacs等[40]用CB[8]包结金属有机多面体将阿霉素输送到癌细胞(图8)。

图7

图7   CB[7]-氧化铁纳米粒子[39]


图8

图8   CB[8]包结金属有机多面体[40]


Wang等[41]报道,可活化的光敏剂(aPSs)已经成为有希望的光动力学治疗(PDT)药物,用于同时成像和选择性消融癌症。然而,普遍使用的合成aPSs的传统方法,设计复杂,合成繁琐,在一定程度上限制了aPSs的使用。该系统基于生物素化的甲苯胺蓝(TB-B)与CB[8]的主客体相互作用,形成了2TB-B@CB[8]。这个建立的系统可以在肿瘤中实现选择性积累,增强癌症成像。这项工作较为简单,通过调节超分子,为aPSs构建提供了一种新颖有前途的思路。

目前,临床麻醉的重大进展是通过将γ-环糊精衍生物舒更葡糖作为分子容器与麻醉药物结合,但是可能产生过敏反应和出血副作用。此外,CB[n]是继环糊精之后的一种新的大环主体分子,可以与很多客体有很强的键合。因此,CB[n]有可能比环糊精更适合应用于医疗麻醉。Isaacs等[14, 42]制备了非循环的葫芦脲(图9),由于产物结构不循环,能够弯曲亚甲基桥连接的苷脲低聚物骨架,扩展空腔,从而可以容纳大的客体分子。非循环的葫芦脲溶解度非常好,对于一些溶解性差的药物,非循环的葫芦脲可以与其经过主客体作用结合,从而改善药物的溶解性,例如其极大地提高了药物药剂紫杉醇在水中的溶解度,非循环葫芦脲在增加疏水药物溶解度的同时,有可能解决舒更葡糖的缺点,因此非循环的葫芦脲有很大的研究价值。

图9

图9   舒更葡糖及非循环的葫芦脲[42]


在很多药物剂型应用方面,CB[n]显示出用作赋形剂的价值,包括肿瘤学、感染、心血管疾病和生物诊断等。到目前为止,CB[n]被制成一系列剂型,包括口服固体片剂、局部霜剂、滴眼剂、可植入凝胶和鼻插入物,而且被证明人类使用是相对安全的。虽然CB[n]水溶性差,但是通过加入生物相容性盐和依赖身体对pH的自我调节等方法,可以配制许多剂型。然而,在人类身上进行测试之前,还有很多需要解决的问题,比如,不同赋形剂间的相互作用,以及长期使用的副作用。

4.4 其他应用

随着对CB[n]研究的不断深入,CB[n]被广泛用于其他领域。Wilkie等[43]用蒙脱土修饰CB[6]得到的产物以及CB[6]均有阻燃作用,可以用作新型阻燃剂。Li等[44]用CB[8]将蛋白质固定在固体基质表面,CB[8]起到粘结剂的作用,从而形成蛋白质栈。Scherman等[45]发现,CB[5]和CB[7]可以分离含有亚纳米级的金纳米离子,这可以应用于表面增强拉曼光谱。Zhang等[46]将聚多巴胺(PDA)涂层到CB[7]表面,应用于毛细管气体色谱固定相,制备的PDA-CB[7]色谱柱性能优异,显示出弱极性。

5 总结与展望

目前,CB[n]已被应用到很多领域,如催化剂、药物载体和传感器等。虽然百年前就已经发现了CB[n],但是对于CB[n]的研究还有待深入。CB[n]分子结构特殊,而且有包结性质,受到了科学家愈来愈多的关注。随着发展,新的CB[n]及其衍生物不断被发现。此外,客体分子各种各样,CB[n]分子的应用愈加广泛,如在色谱固定相、离子通道、囊泡、氢气存储、抗生素制备等方面[47-50]。CB[n]分子的直接功能化,极大扩展了CB[n]化学的研究领域,CB[n]分子的超分子化学研究也将迎来新的高潮。此外,在CB[n]结构上引入极性基团,合成出多种CB[n]衍生物后,大大增加了其在水中和有机溶剂中的溶解度。CB[n]的研究者有着新的机遇的同时,还面临着巨大挑战。CB[n]同系物的产率低、分离难、合成条件苛刻;另外,羟基CB[n]衍生物的分离很难,广大学者和科研人员还需要解决这些问题。但是我们相信,随着对瓜环超分子化学的深入探索,CB[n]一定会在众多研究领域得到更多的实际应用。

参考文献

吴亚卿; 李代禧; 李保国; 王娟. 上海理工大学学报, 2007, 29 (4), 315.

[本文引用: 1]

李代禧; 刘亿淑; 张建民; 陈正隆. 上海理工大学学报, 2007, 29 (4), 373.

[本文引用: 1]

陈秀丽; 王真; 崔艳婷; 邹大鹏. 大学化学, 2014, 29 (3), 41.

[本文引用: 1]

Kim K. Chem. Soc. Rev. 2002, 31 (2), 96.

[本文引用: 1]

Behrend R. ; Meyer E. ; Rusche F. I. Eur. J. Org. Chem. 2010, 339 (1), 1.

[本文引用: 1]

Freeman W. A. ; Mock W. L. ; Shih N. Y. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103 (24), 7367.

[本文引用: 1]

Barrow S. J. ; Kasera S. ; Rowland M. J. ; d el ; Barrio J. ; Scherman O. A. Chem. Rev. 2015, 115 (22), 12320.

[本文引用: 2]

Jung I. S. ; Kim S. Y. ; Lee E. ; Kang J. K. ; Sakamoto S. ; Yamaguchi K. ; Kim K. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122 (3), 540.

[本文引用: 1]

Day A. I. ; Blanch R. J. ; Arnold A. P. ; Lorenzo S. ; Lewis G. R. ; Dance I. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41 (2), 275.

[本文引用: 1]

Jon S. Y. ; Selvapalam N. ; Oh D. H. ; Kang J. K. ; Kim S. Y. ; Jeon Y. J. ; Lee J. W. ; Kim K. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125 (34), 10186.

[本文引用: 1]

尉震; 林景祥; 薛赛凤; 祝黔江; 陶朱. 贵州大学学报:自然科学版, 2007, 24 (3), 313.

[本文引用: 1]

Lin J. X. ; Zhang Y. Q. ; Zhang J. X. ; Xue S. F. ; Zhu Q. J. ; Tao Z. J. Mol. Struct. 2008, 875 (1-3), 442.

[本文引用: 1]

Svec J. ; Necas M. ; Sindelar V. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 122 (13), 2428.

[本文引用: 1]

Ma D. ; Hettiarachchi G. ; Nguyen D. ; Zhang B. ; Wittenberg J. B. ; Zavalij P. Y. ; Briken V. ; Isaacs L. Nat. Chem. 2012, 4 (6), 503.

[本文引用: 2]

Murray J. ; Kim K. ; Ogoshi T. ; Yao W. ; Gibb B. C. Chem. Soc. Rev. 2017, 46 (9), 2479.

[本文引用: 2]

Cong H. ; Ni X. L. ; Xiao X. ; Huang Y. ; Zhu Q. J. ; Xue S. F. ; Tao Z. ; Lindoy L. F. ; Wei G. Org. Biomol. Chem. 2016, 47 (27), 4335.

[本文引用: 2]

Liu J. ; Tan C. S. Y. ; Lan Y. ; Scherman O. A. Macromol. Chem. Phys. 2016, 217 (3), 319.

[本文引用: 1]

黄文忠; 占田广; 林沨; 赵新. 化学进展, 2016, 28 (2), 165.

董运红; 曹利平. 化学进展, 2016, 28 (7), 1039.

Yang L. L. ; Liu X. G. ; Tan X. X. ; Yang H. ; Wang Z. Q. ; Zhang X. Polym. Chem. 2013, 5 (2), 323.

[本文引用: 1]

Lee J. W. ; Kim K. ; Kim K. Chem. Commun. 2001, 1042.

[本文引用: 2]

Kolman V. ; Kulhanek P. ; Sindelar V. Chem. Asian J. 2010, 5 (11), 2386.

[本文引用: 1]

Tuncel D. ; Ozsar O. ; Tiftik H. B. ; Salih B. Chem. Commun. 2007, 1369.

[本文引用: 1]

Peng L. ; Feng A. C. ; Huo M. ; Yuan J. Y. Chem. Commun. 2014, 50, 13005.

[本文引用: 1]

Mock W. L. ; Irra T. A. ; Wepsiec J. P. ; Manimaran T. L. J. Org. Chem. 1983, 48 (20), 3619.

[本文引用: 1]

Wieland M. ; Mieusset J. L. ; Brinker U. H. Tetra. Lett. 2012, 53 (33), 4351.

[本文引用: 1]

Wang Y. H. ; Cong H. ; Zhao F. F. ; Xue S. F. ; Tao Z. ; Zhu Q. J. ; Wei G. Catal. Commun. 2011, 12 (12), 1127.

[本文引用: 2]

Premkumar T. ; Geckeler K. E. Mater. Chem. Phys. 2014, 148 (3), 772.

[本文引用: 2]

de Lima S. M. ; Gomez J. A. ; Barros V. P. ; Vertuan G. D. ; Assis M. D. ; Graeff C. F. D. ; Demets G. J. F. Polyhedron 2010, 29 (15), 3008.

[本文引用: 1]

Li L. ; Zou C. J. ; Zhou L. ; Lin L. Renew. Energ. 2017, 107, 14.

[本文引用: 1]

Wu Y. C. ; Lan Y. ; Liu J. ; Scherman O. A. Nanoscale 2015, 7 (32), 13416.

[本文引用: 2]

Assaf K. I. ; Nau W. M. Supramol. Chem. 2014, 26 (9), 657.

[本文引用: 1]

Chen T. Adv. Drug Deliver. Rev. 2010, 62 (13), 1257.

Danquah M. K. ; Zhang X. A. ; Mahato R. I. Adv. Drug Deliver. Rev. 2011, 63 (8), 623.

[本文引用: 1]

Oun R. ; Floriano R. S. ; Isaacs L. ; Rowan E. G. ; Wheate N. J. Toxicol Res. 2014, 3 (6), 447.

[本文引用: 1]

侯昭升; 谭业邦; 黄玉玲; 张翼; 周其凤. 高分子学报, 2005, (4), 491.

[本文引用: 1]

Jeon Y. J. ; Kim S. Y. ; Ko Y. H. ; Sakamoto S. ; Yamaguchi K. ; Kim K. Org. Biomol. Chem. 2005, 3 (11), 2122.

[本文引用: 1]

Wheate N. J. ; Day A. I. ; Blanch R. J. ; Arnold A. P. ; Cullinane C. ; Collins J. G. Chem. Commun. 2004, 1424.

[本文引用: 1]

Trabolsi A. ; Skorjanc T. ; Benyettou F. ; Olsen J. C. Chem. Eur. J. 2017, 23 (35), 8333.

[本文引用: 2]

Samanta S. K. ; Moncelet D. ; Briken V. ; Isaacs L. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138 (43), 14488.

[本文引用: 2]

Wang X. Q. ; Lei Q. ; Zhu J. Y. ; Wang W. J. ; Cheng Q. ; Gao F. ; Sun Y. X. ; Zhang X. Z. ACS Appl. Mater. Interfaces 2016, 8 (35), 22892.

[本文引用: 1]

Ma D. ; Zhang B. ; Hoffmann U. ; Sundrup M. G. ; Eikermann M. ; Isaacs L. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51 (45), 11358.

[本文引用: 2]

Cai G. P. ; Matusinovic Z. ; Yi D. Q. ; Mariappan T. ; Shukla R. ; Rathore R. ; Wilkie C. A. Acs Sym. Ser. 2012, 1118, 69.

[本文引用: 1]

Yang H. W. ; An Q. ; Zhu W. ; Li W. N. ; Jiang Y. ; Cui J. C. ; Zhang X. ; Li G. T. Chem. Commun. 2012, 48, 10633.

[本文引用: 1]

Jones S. T. ; Taylor R. W. ; Esteban R. ; Abo-Hamed E. K. ; Bomans P. H. H. ; Sommerdijk N. A. J. M. ; Aizpurua J. ; Baumberg J. J. ; Scherman O. A. Small 2014, 10 (21), 4298.

[本文引用: 1]

Zhang Y. F. ; Qi M. L. ; Fu R. N. Chin. Chem. Lett. 2016, 27 (1), 88.

[本文引用: 1]

Liu J. ; Lan Y. ; Yu Z. Y. ; Tan C. S. Y. ; Parker R. M. ; Abell C. ; Scherman O. A. Acc. Chem. Res. 2017, 50 (2), 208.

[本文引用: 1]

Lazar A. I. ; Biedermann F. ; Mustafina K. R. ; Assaf K. I. ; Hennig A. ; Nau W. M. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138 (39), 13022.

Sayed M. ; Pal H. J. Mater. Chem. 2016, 4 (14), 2685.

Zhou L. ; Zou C. J. ; Gu T. ; Li X. K. ; Shi Y. J. J. Petrol. Sci.Eng. 2017, 149, 65.

[本文引用: 1]

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