大学化学, 2018, 33(3): 1-10 doi: 10.3866/PKU.DXHX201711038

今日化学

核药物发展小记

李聪2, 刘慧1, 韩宇翔1, 刘志博,1,2

Nuclear Medicine: The Synergy of Radiochemistry and Molecular Medicine

LI Cong2, LIU Hui1, HAN Yuxiang1, LIU Zhibo,1,2

通讯作者: 刘志博, Email: zbliu@pku.edu.cn

收稿日期: 2017-11-30   接受日期: 2017-12-4  

基金资助: 国家自然科学基金.  21778003

Received: 2017-11-30   Accepted: 2017-12-4  

Fund supported: 国家自然科学基金.  21778003

摘要

简要回顾了20世纪70年代以来核药物领域发展的主要成就,并对目前在临床上应用最为广泛的核药物探针[18F]FDG作了重点介绍。[18F]FDG的发展可追溯至20世纪20年代,历经半个世纪终于成功应用于临床,在肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病的诊断中发挥了巨大作用。除此以外,本文也介绍了多肽类及蛋白类核药物的最新进展。在梳理核药物发展脉络的同时,本文也借此机会向读者介绍了几位为核药物发展做出巨大贡献的科学家,并作为晚辈向其致以崇高的敬意。最终,笔者希望向读者阐明核药物研究立足基础研究、面向临床问题的学科特色,也希望读者能通过对经典核药物发展脉络的了解,对自身的科学研究有所启发。

关键词: 核药物 ; 正电子发射断层扫描成像 ; 应用化学

Abstract

The major progresses of nuclear medicine since 1970s are briefly reviewed. This mini-review is mainly focused on the development of [18F]2-fluoro-2-deoxy-D-glucose ([18F]FDG), which is the most widely applied PET tracer in clinic diagnosis. The investigation of [18F]FDG dated back to 1920s and was finally applied to the clinic after almost half century. [18F]FDG has been of great importance in the diagnosis of tumor, neurodegenerative diseases and cardiovascular diseases ever since. Except from [18F]FDG, the state-of-art development in peptide and protein nuclear medicines is also introduced. Along with the course of the development of nuclear medicine, several scientists who have made a great contribution to nuclear medicine are also introduced and paid at the same time with our sincere respect. With these introductions above, the authors intend to demonstrate the unique characteristic of nuclear medicine based on basic research and oriented to clinic problems. At last, the authors sincerely hope that the readers could be inspired on their own scientific researches after getting an insight into the history of classic nuclear medicines.

Keywords: Nuclear medicine ; Positron emission tomography imaging ; Applied chemistry

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李聪, 刘慧, 韩宇翔, 刘志博. 核药物发展小记. 大学化学[J], 2018, 33(3): 1-10 doi:10.3866/PKU.DXHX201711038

LI Cong, LIU Hui, HAN Yuxiang, LIU Zhibo. Nuclear Medicine: The Synergy of Radiochemistry and Molecular Medicine. University Chemistry[J], 2018, 33(3): 1-10 doi:10.3866/PKU.DXHX201711038

核药物是放射化学在药学和临床医学中的应用。纵观核药物的发展历程,每一次核药物的突破性进展都离不开两条基本要素:1)基础学科研究的长期积累;2)临床医学与基础科研的深度合作。这其中,最具代表性也是影响最为深远的发现即是[18F]FDG (2-脱氧-2-氟18-D-葡萄糖)。[18F]FDG的化学结构与天然葡萄糖相近,可以部分参与糖代谢的过程,是活体内糖代谢的标志物。目前,[18F]FDG占据了正电子核药物中90%的市场份额,在肿瘤、心血管疾病诊断以及脑科学研究上都有广泛的应用。那么[18F]FDG是如何发现的呢?这就要追溯到上世纪20年代。

1 1920s–1980s:从“Warburg效应”到[18F]FDG

20世纪20年代早期,Otto Warburg (图1左)等人[1]发现,无论是处于富氧环境还是乏氧环境,鼠源和人源癌细胞代谢葡萄糖的过程都主要是与酵母无氧呼吸糖酵解过程相似的分解过程(splitting process),只有不到十分之一的葡萄糖是通过与肌肉细胞有氧呼吸糖酵解相似的呼吸过程(respiration process)消耗的。肿瘤细胞依赖于这种产能效率低下的葡萄糖代谢方式以提供维持自身生命活动的大部分能量,同时产生大量乳酸。这种现象被称为“Warburg效应”。

图1

图1   Otto Warburg(左)与Emil Fisher(右)的照片


另一方面,自19世纪末期Emil Fisher (图1右)确定六碳糖相对构型的开创性工作以来,各种糖衍生物的合成成为历代有机合成化学家追求的目标之一。这些糖衍生物极大地丰富了当时细胞生物学家和生物化学家的“武器库”,促进了科学家们对细胞中糖代谢过程的研究和理解。当我们回顾18F-FDG发展历史时,就会发现,正是有机合成与细胞生物学、生物化学不断交织在一起,才最终催生了18F-FDG这一里程碑式的临床医学成像探针。

1922年,Bergmann等人[2]报道成功制备了2-脱氧-葡萄糖。但由于战争的影响,直到50年代中后期,才有实验表明2-脱氧-D-葡萄糖(图2中2-deoxy-D-glucose,DG)能够抑制葡萄糖运输到细胞内以及转运到细胞内后葡萄糖的氧化过程,从而阻止葡萄糖的代谢[3]

图2

图2   Glucose(左上),DG(右上),FDG(左下)和[18F]FDG(右下)的化学结构式


1969年,Pacák等人[4]首次报道了2-脱氧-2-氟-葡萄糖(图2中2-deoxy-2-fluoro-D-glucose,FDG)的合成,随后将样品寄给了Coe。1971年,在前人关于2-脱氧-D-葡萄糖影响细胞糖代谢的工作基础上,Coe [5]率先报道了2-脱氧-2-氟-葡萄糖对癌细胞糖代谢的干扰。他发现,相比对照组,在经过2-脱氧-2-氟-葡萄糖预处理的癌细胞中,6-磷酸-葡萄糖和6-磷酸-果糖的累积峰值更宽,消耗速率更缓慢;同时,1, 6-二磷酸-果糖累积的速率变得非常缓慢。据此,他推测,糖酵解通路中分别以6-磷酸-葡萄糖和6-磷酸果糖为底物的六碳糖激酶和6-磷酸-果糖激酶的活性被2-脱氧-2-氟-葡萄糖部分抑制。1973年,Bessel等人研究了一系列脱氧氟代D型吡喃糖在体内和体外的抗癌效果。这项研究的重要之处在于:1)将葡萄糖衍生物作为抑制剂,干扰癌细胞的葡萄糖代谢,成功实现对体外癌细胞和体内肿瘤的生长抑制,证实了通过代谢途径抗癌的药物开发策略;2)在不同位点单氟取代的葡萄糖衍生物中,确定了2-脱氧-2-氟-葡萄糖和6-脱氧-6-氟-葡萄糖对癌细胞具有抑制作用。

70年代末、80年代初,经过50多年关于D-葡萄糖衍生物的深入研究以及有机合成方法的积淀,终于迎来了[18F]FDG发展的黄金时期。1977年,Ido等人先后报道了用F2合成2-脱氧-2-氟-葡萄糖[6]以及干燥[18F]F2的制备[7]。紧接着,Ido再次与Brookhaven National Laboratory的Fowler合作[8]改进了合成方法,并借助小型飞机实现了[18F]FDG (图2)的远距离运输。随后,他们通过与Alavi等临床医生的合作,将在纽约长岛生产的[18F]FDG空运到宾夕法尼亚大学。在Alavi的主持下,采用加州大学洛杉矶分校Phelps团队搭建的PET-CT扫描仪,完成了[18F]FDG的首次人体试验。1977年6月,以Alavi、Kuhl、Reivich、Phelps、Fowler等人[9, 10]为核心的团队,在第24届“核医药与分子影像年会”上就[18F]FDG在临床上的应用做了专题报道,轰动了整个核医学领域。

值得一提的是,人们对[18F]FDG的研究起初主要集中在大脑的摄取以及神经活动过程对其摄取的影响,但由于[18F]FDG在大脑中背景摄取值过高,研究效果并不显著,一度受到冷落。直到人们在大量的临床实验中无意间发现[18F]FDG在恶性肿瘤中有着很高的特异性摄取,才真正开启了[18F]FDG在临床中的广泛应用。1994年,美国政府将[18F]FDG-PET扫描纳入保险体系,[18F]FDG就此成为临床中应用最广泛的PET影像探针,并极大地推动了其他PET影像探针的发展。

2 1980s–2010s:从[18F]FDG一枝独秀到各类型探针百花齐放

[18F]FDG的成功极大地激励了核药物的发展,各国政府开始大幅度提高在核药物相关领域的科研投入。由于[18F]FDG本身并未申请专利保护,在[18F]FDG-PET纳入保险体系之后,各大药物公司争相设立自己的核药物研发机构,希望能发展出自己的“超级FDG”,进军核药物市场。这是核药物研究的黄金时代,大师辈出。其中有一位科学家的贡献尤为突出,那就是我们要重点介绍的Welch教授。

Welch教授是华盛顿大学医学院“肿瘤成像研究计划”的创始人,毕生致力于核药物及PET影像探针的研发。其一生发展了数百种放射性药物,在方方面面推动了核药物的发展。Welch教授最突出的贡献在于拓展了64Cu、89Zr等长半衰期医用核素在核药物研究中的应用。

在正电子放射性药物中,11C、15O、68Ga和18F等短半衰期放射性核素在研究人体生理、生化、代谢、受体等方面显示出独特优势。半衰期仅有2.05 min的15O,其标记的氧合血红蛋白可以应用于测量脑部区域性氧气供应状况[11]15O标记的H2O分子还被广泛用于诊断心肌功能损伤等疾病。对于半衰期稍长些的11C (t1/2 = 20.34 min),由于11C标记不改变有机分子的天然结构,在分子生物功能的研究方面独具优势。举个例子,11C标记的腐胺类似物与氚标记的腐胺在雄性大鼠的体代谢途径高度相似[12]。此外11C标记的葡萄糖、乙酸以及棕榈酸可以用来检测心肌底物的代谢[13]。然而,过短的半衰期,使得15O和11C的应用受限于回旋加速器,限制了其远距离的运输和临床应用。到目前为止,15O和11C的使用仍局限于科学研究和小范围的临床检查。对于半衰期相对较长的18F,除现已成为PET成像探针“金标准”的[18F]FDG,在1980s–1990s这二十年里,人们报道了数以千计的18F标记的影像探针,但没有一个探针可以替代[18F]FDG在市场上的主导地位。各大药物公司也渐渐失去兴趣,相应的核药物研发逐渐转入大分子的放射性标记。这个过程中,很多核药物研发中心要么被裁撤,要么转入大学、研究所以更多地开展基础科学研究,核药物研发进入一个相对的低潮。

尽管68Ga和18F已经具有相对更长的半衰期,但仍不能满足活体内长期观察的要求,如抗体核药物的开发等。因此Welch教授开始研究更长半衰期放射性核素示踪剂,与放射无机化学接轨,将64Cu、89Zr、111In等核素应用于核药物的开发当中。这些核素在核药物中的应用,极大地扩展了核药物的研究范畴,也推动着核药物的发展进入了第二个春天。其中64Cu放射性探针在研发中占有举足轻重的地位,Welch教授在该方向展开了大量的原创性研究工作(表1)。

表1   64Cu相关分子探针

Cu同位素标记的PET探针 探针功能
64Cu-CPTA-D-Phe1-奥曲肽 生长抑素受体[14]
64Cu-TETA-D-Phe1-奥曲肽 生长抑素受体[14]
64Cu(67Cu)-BAT-21T-1A3 放射性免疫治疗[15]
64Cu-DOTA-mPEG 体内组织成像[16]
64Cu-labeled SCK1–4 体内组织成像[16]
64Cu-二乙酰二(N4-甲基氨基硫脲) 乏氧组织[17]
64Cu-ATSM 乏氧组织[17]
64Cu-DOTA-Aoc-BN GRPR阳性肿瘤[18]
60Cu-二乙酰二(N4-甲基氨基硫脲) 宫颈癌[19]
64Cu-DOTA-CANF 血管新生[20]
64Cu-DOTA-CANF-comb 血管新生[20]
64Cu-DOTA-comb 血管新生[20]

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此外,长半衰期的In放射性核素也可用于PET显像,111In-EC可作为PET心肌成像剂[21]111In-二亚乙基三胺五乙酸-单克隆抗体和抗体片段可用于放射性免疫治疗[22]76Br标记的放射性药物也表现出突出的研究意义:76Br-L19-SIP (人抗体衍生物),可以标记纤连蛋白所在位置,靶向血管新生受体[23]76Br标记的孕激素16α, 17α-二氧戊环可以针对乳腺肿瘤细胞进行成像和放射治疗[24]

相较于同时代其他著名的核药物科学家,Welch教授不仅在科学研究上做出了杰出的贡献,更关键的是培养出了诸如Dr. Anderson、Dr. Lewis、Dr. Chen等一大批杰出科学家,他们延续并拓展了Welch教授的研究工作,持续推动放射性药物研发领域的发展,是目前北美核药物研究的中坚力量。

值得一提的是,同时代的华裔科学家Kung对核药物的开发和推广也做出了巨大的贡献。Kung长期任教于宾夕法尼亚大学,自80年代起便专注于碘、锝同位素标记探针的合成及应用[25-30],主要致力于单光子发射断层扫描(SPECT)对脑部受体的成像。90年代末至今,Kung逐渐转向以18F标记为主的探针的合成,成像对象也从受体转移到Aβ沉积并扩展到肿瘤领域。其最为人称道的工作正是分别在Aβ蛋白成像以及肿瘤成像这两个领域做出的:[18F]AV-45能够特异性结合Aβ蛋白,与AD“金标准”探针[11C]PIB相比有更长的半衰期,更适合临床应用,因此最终成功地走向商业化[31-33];[18F]4-氟-谷氨酰胺是首次在谷氨酰胺紧凑的结构上引入18F的成功尝试,在细胞水平以及动物模型上都得到了具有应用前景的数据,是[18F]FDG之后肿瘤成像领域具有里程碑意义的一个核药物探针[34, 35]

3 2000–至今:多肽探针与抗体探针蓬勃发展的20年

3.1 以RGD为代表的多肽探针

相较于小分子,多肽有着特异性强、易于合成、易于改造等诸多优点。而且,相较于蛋白等大分子,多肽也有着更快的清除速度,具有成为放射性探针的先天优势。因此,从2000年开始,多肽类放射性探针渐渐引起了人们的兴趣,并在Chen、Pomper等人的推动下,于近几年为核药物的发展带来了新的高潮。本文中将主要以Chen在RGD探针上的研究脉络为主线,讲述多肽探针发展的相关历程。

研究表明,在肿瘤的生长、侵染以及转移过程中,血管新生起到关键作用[36]。血管新生是指已存在的成熟血管结构,经过细胞出芽、迁移等过程形成新的血管结构的过程。实体瘤(solid tumor)的生长体积受到血管新生的显著影响,没有新生血管供应营养物质,实体瘤一般无法超过2 mm [37]。在血管新生过程中,血管表皮生长因子受体和细胞粘联受体整合素起到重要的调控作用[38]。整合素是细胞间以及细胞与微环境之间相互作用的重要调节因子,在肿瘤的血管新生和转移过程中起重要作用[39]。在整合素蛋白家族中,整合素αvβ3是血管新生的重要标志物[40]。研究表明,整合素αvβ3在激活的血管内皮细胞中表达量明显上调,但在静息血管内皮细胞中表达量相对较低[41, 42],因此成为肿瘤成像以及治疗领域的研究热点。

RGD (精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)短肽序列作为整合素αvβ3的结合配体也一直是相关领域的研究重点。RGD序列最早发现于20世纪70年代初,Ruoslahti发现它是纤连蛋白的联结位点[43]。随后RGD序列被发现是整合素αvβ3与其众多天然配体的特征结合位点,例如,纤维蛋白原,纤维连接蛋白,玻连蛋白,纤溶酶原、血小板、凝血酶原,MMP-2、层粘连蛋白、骨桥蛋白等[44]。由于RGD序列与整合素αvβ3有着很强的结合能力,基于RGD开发的PET分子影像探针(图3)成为肿瘤成像中的热点领域[45-49]

图3

图3   最具代表性的RGD探针


基于RGD研发的PET分子探针(图3)中已有多种探针进行了临床转化,例如,[18F]Galacto-RGD和[18F]Fluciclatide。[18F]Galacto-RGD是最早被用于临床测试的RGD PET分子探针,其在肿瘤病灶内的摄取显示出了很强的异质性,SUV变化区间在背景值到10之间[50],其检测灵敏度在59%–92%,相对于转移病灶,原发病灶的检测灵敏度更高。

为提高探针的结合能力、增加病灶区的摄取,二聚体型RGD分子探针被研发出来,例如,[18F]FPPRGD2 ([18F]Alfatide),该探针在Chen等人的推动下,很快进入了临床研究。在动物模型中的研究表明,[18F]FPPRGD2相对于[18F]Galacto-RGD和[18F]Fluciclatide有更高的肿瘤病灶摄取[51],并且在复发型脑胶质瘤患者中,相比于脑部核磁共振成像以及FDG检测有更好的鉴定灵敏度[52]。[18F]Alfatide是另一种二聚体型RGD分子探针,临床试验实验表明,[18F]Alfatide对于原发性肺癌病灶的检测率高达100% [53]。但[18F]Alfatide的分子稳定性较差,为提高其稳定性,[18F]Alfatide Ⅱ被用于临床试验。在骨骼转移以及脑转移的患者中,[18F]Alfatide Ⅱ表现出良好的检测能力,其平均检测能力均高于FDG [54, 55]

除肿瘤的成像外,RGD也被应用于其他血管新生相关的疾病诊断中,例如,[68Ga]NOTA-PRGD2被应用于类风湿性关节炎的诊断。在类风湿性关节炎患者当中,[68Ga]NOTA-PRGD2被用来检测滑膜组织的血管新生过程以及监测患者对于治疗的相应状态[56]。[68Ga]NOTA-PRGD2在关节处、腱鞘以及滑膜附近有特异性的富集,相对于FDG有更好的病情评估能力。临床前研究表明,利用三室动力学模型针对RGD PET动态扫描结果,可以较好地描述整合素的特异性结合位点[57, 58],这对于尽早判断疾病治疗方法的疗效有重要作用[59, 60]

RGD PET探针的发展经历过一个群雄逐鹿的阶段,有近百个RGD的探针被报道,相关文献逾千篇。但RGD探针在临床上的首次应用使这场竞争迅速降温,主要原因是其临床结果并不如之前人们猜想的那样神奇。事实上,很多在动物实验上表现出色的放射性探针,在临床中的效果却差强人意。更有意思的是,有一些已经广泛用于临床的放射性药物(如[11C]PIB),当初在某些动物模型上却表现平平。因此,当我们面对一类放射性探针时,是应当迅速推动其临床研究,还是应当继续在动物模型上精益求精,这是放射性探针研究人员常常要思考的一个问题。

3.2 以抗体为基础的放射性探针

迄今为止,许多小分子PET探针被用于活体的非创伤性成像,这些探针通常代谢速度较快,在体内的循环周期较短,因此适用于11C、13N、15O、18F、68Ga这类短半衰期放射性同位素。然而,许多具有良好体内靶向性的分子均为生物大分子,例如,抗体、多肽、寡聚核苷酸等,这些大分子在体内的循环时间通常较长,短半衰期的放射性同位素无法满足此类靶向分子的要求,因此,64Cu、86Y、89Zr一类长半衰期的放射性同位素被广泛应用于生物大分子的PET成像中,同时,更长的衰变半衰期也为放射性治疗提供了有利的条件。在这其中,尤以Anderson、Lewis等人在抗体核药物的发展上做出了突出的贡献。

基于生物大分子构建的探针被称为生物共轭体(bioconjugate),一般而言生物共轭体探针包含四个部分:(1)生物靶向分子载体(biomolecule);(2)放射性同位素(radiometal);(3)螯合剂(chelator);(4)载体分子与螯合剂之间的连接结构(linker)。如图4所示。

图4

图4   长半衰期核素标记探针


64Cu半衰期适中(t1/2 = 12.7 h),易获取且标记方法简单成熟,现已被广泛应用于放射性标记生物共轭体分子。TETA和DOTA是广泛使用的64Cu螯合配体。64Cu-TETA-Tyr3-octreotate在大鼠的实验中显示,对CA20948肿瘤有明显的抑制效果[61]64Cu-DOTA-ReCCMSH (Arg11)注射后4 h可以在B16/F1肿瘤中达到(7.35 ± 1.47)% ID∙g-1的摄取量[62]64Cu标记的胃泌素释放肽受体靶向多肽MP2346,注射后1 h在PC-3肿瘤移植小鼠中可达到2.7的肿瘤/肌肉液比,4 h后肿瘤/肌肉液比升高至5.0 [63]。低pH嵌入肽(pHLIP)具有在低pH的环境中自主插入细胞膜结构的特性,因此被应用于酸性环境肿瘤的检测中,64Cu-DOTA-pHLIP对LNCaP肿瘤有很好的表征能力,注射后24 h SUV值的肿瘤/肌肉比为6.55 ± 1.98 [64]。此外,NOTA及其衍生物也被用来进行64Cu的螯合反应,64Cu-NOTA-cysVar3在4T1肿瘤中的摄取可以达到(8.2 ± 0.9)% ID∙g-1 (注射后4 h),(19.2 ± 1.8)% ID∙g-1 (注射后24 h) [65]

由于90Y在放射性治疗中的广泛使用,其同位素86Y (t1/2 = 14.74 h)也被应用于生物共轭体分子的放射性标记中。注射后4 h,86Y-DOTA-ReCCMSH (Arg11)在B16/F1肿瘤中达到(9.98 ± 2.05)% ID∙g-1的摄取量[62]。在PC-3肿瘤中,86Y-MP2346可以达到79.2的肿瘤/肌肉比(注射后4 h) [63]。除DOTA之外,CHX-A也被用作86Y的螯合剂,基于CHX-A的86Y抗体86Y-Antimindin/RG-1以及分子探针86Y-CHX-A-Re(Arg11)CCMSH,分别在LNCaP和黑色素瘤中表现出较好的肿瘤病灶表征能力[66, 67]。但86Y的衰变特征导致其PET成像的图像质量较64Cu和89Zr要低,因此86Y在PET成像中的应用并不广泛。

89Zr的半衰期长达78.4 h,作为最适合用于抗体标记的放射性同位素,广泛用于生物共轭体分子的放射性标记中。Trastuzumab被广泛应用于HER2/neu表达量的检测之中,通过螯合配体DFO将89Zr标记在Trastuzumab上得到的89Zr-DFO-trastuzumab在体内可以明显表征HER2/neu阳性的肿瘤[68]89Zr标记的单克隆抗体89Zr-DFO-J591特异性靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA),可以在LNCaP肿瘤中达到(34.4 ± 3.2)% ID∙g-1的摄取量(注射后24 h) [69]89Zr-DFO-AMG102可以特异性靶向肝细胞生长因子,在体内可以成功鉴别肝细胞生长因子阳性的U87MG肿瘤[70]。虽然DFO螯合的89Zr在抗体标记中的应用很广泛,但标记位点的随机性导致抗体的自身活性受标记位点的显著影响,因此特异性位点的抗体标记手段被研发出来。抗体重链甘氨酸标记的抗体89Zr-DFO-huA33-Dye680相比于传统的标记手段所得的抗体,在SW1222移植体中有更高的摄取,注射后48 h的摄取量达到(45.9 ± 7.9)% ID∙g-1[71]。利用此方法标记的特异性靶向上皮细胞白细胞粘附分子配体的单克隆抗体——89Zr-dual-5B1,在CA19.9阳性的肿瘤移植体中有高达(102.9 ± 26.0)% ID∙g-1的摄取(注射后120 h) [72]。除抗体外,89Zr也被用于其他载体分子的标记,例如:89Zr标记的转铁蛋白89Zr-Tf可以标记转铁蛋白受体1 (TFRC),在MYC诱导的TRFC表达模型中有(3.4 ± 0.7)% ID∙g-1的摄取量(注射后5 h) [73]89Zr可以直接标记脂质体结构,通过octreotide增加脂质体结构对人生长抑素受体亚型2 (SSTr2)的靶向性,89Zr-LPs在SSTr2阳性的肿瘤中有较好的摄取[74]

4 结语

最终,笔者希望再次强调,核药物是放射化学在药学和临床医学中的应用。纵观核药物的发展历程,基础研究的长期积累永远是核药物发展的原始动力。但是否能够解决真实的临床问题,却是核药物能否最终获得认可的根本。一个好的核药物平台,往往是一座连接基础科研和临床医学的桥梁。相关的研究人员,一方面要关注临床的实际需求,一方面要立足自身特色捕捉基础科研的最新进展。闭门造车,对于核药物研究,殊不可取。

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