大学化学, 2019, 34(8): 47-50 doi: 10.3866/PKU.DXHX201905013

科普

钌宝宝的自荐信——我是抗癌小战士

马文, 贾卫国,

Self-Recommendation Letter of Baby Ruthenium: I Am an Anticancer Warrior

MA Wen, JIA Weiguo,

通讯作者: 贾卫国, Email: wgjiasy@ahnu.edu.cn

收稿日期: 2019-05-6   接受日期: 2019-05-27  

基金资助: 国家自然科学基金.  21102004

Received: 2019-05-6   Accepted: 2019-05-27  

Fund supported: 国家自然科学基金.  21102004

摘要

采取拟人化的手法,以第一人称介绍了钌元素的发现历史,重点阐述了钌配位化合物在抗肿瘤药物方面的应用。详细介绍了在临床或已经进行临床试验的抗肿瘤试剂如KP1019等,以及具有半夹心钌结构的配位化合物及钌多吡啶类的药物。

关键词: ; 配合物 ; 抗癌

Abstract

Using the anthropomorphic approach, this article introduces the discovery history of ruthenium elements in the first person role, and focuses on the ruthenium complexes as important therapeutic agents for cancer treatment. We have focused our attention on KP1019 incorporating ruthenium ions complexes which have been already used in clinical or have been advanced to clinical trials as anticancer agents. Moreover, the half-sandwich ruthenium and ruthenium polypyridine complexes drugs are also reviewed.

Keywords: Ruthenium ; Complex ; Anticancer

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本文引用格式

马文, 贾卫国. 钌宝宝的自荐信——我是抗癌小战士. 大学化学[J], 2019, 34(8): 47-50 doi:10.3866/PKU.DXHX201905013

MA Wen. Self-Recommendation Letter of Baby Ruthenium: I Am an Anticancer Warrior. University Chemistry[J], 2019, 34(8): 47-50 doi:10.3866/PKU.DXHX201905013

亲爱的人类:

你们好!我是钌,铂系家族的一员,你们也可以叫我的英文名“Ruthenium”。这是我第一次主动给你们写信,有点小紧张,希望你们读完之后可以更加了解和喜欢我!

1 我就是我,是不一样的烟火

我们家族一共有铂、钯、锇、铱、铑几位成员,哦,对了,还有我自己。铂是最早被人类发现的,因此自然地成为了我们的大哥。听大哥说,他最早是出现在古埃及人的物品中,并且在美洲大陆被发现以前,厄瓜多尔的印第安人就已经开始用天然铂或其合金制造小型饰物了。不过后来看了报纸才知道,大哥的真正问世是在1748年。1735年的时候,西班牙人乌罗阿(Ulloa)在秘鲁平托河的金矿中发现了金属铂,并于1748年发表了他的报告。随着历史的长河不断向前,我的其他几位哥哥相继被发现,而我是最晚才“出生”的,因此啊,哥哥们都喊我“老幺”。

虽说我的年龄最小,不过我的名字可是早在1828年就被提出来了。记得当时我和大哥正在乌拉尔地区的一块矿藏下补觉,睡得正香呢,没成想被一群前来寻宝的俄罗斯人发现了,还把我们带到了一个实验室。塔尔图大学的化学教授奥桑对着我们的身体进行了一系列奇奇怪怪的操作,大哥解释说教授是在辨别我们的身份。我当时可开心了,心想终于有人类能发现我的存在了。果然,聪明的奥桑教授通过分析,认为其中除了我的大哥铂以外,还有三个新元素,并把他分离出的新元素样品寄给了贝齐里乌斯。可没有想到的是,贝齐里乌斯认为其中只有pluranium一个是新金属元素,其余的分别是硅石、钛、锆以及铱的氧化物所组成的混合物。这个结果对我来说绝对算得上是晴天霹雳,我这是完全被忽视了?

就在我心灰意冷打算隐姓埋名度过余生时,我遇到了人生中的第二个贵人——克劳斯(Klaus)!克劳斯先生是俄罗斯喀山大学的化学教授,他重新研究了奥桑的分析工作,肯定了铂矿的残渣中确实有一种新金属存在,并且将每次制得的样品连同详细的说明逐一寄给贝齐里乌斯。最终事实胜于雄辩,贝齐里乌斯在1845年发表文章,承认了我的存在。

Klaus还给我起了一个很有意义的英文名哦,他以奥桑先生的祖国俄罗斯(Russia)的拉丁文“Ruthenia”为我命名,并把我的符号定为Ru,人们通常译为钌。至此,我才终于拥有了属于自己的身份证,开始拥抱崭新的生活。

2 别瞧年龄小,抗癌本领强

可能因为我是家族里的老幺,平时总是在哥哥们的保护下成长,所以导致我的性格有些内向,不爱出风头。不过你们可别瞧不起我啊,我在令你们人类闻风丧胆的疾病——癌症上的用处可是很大的!但是说到抗癌,还是得先致敬一下我的前辈大哥。

我从小就听大人们说,癌症是个可怕的杀手,它会毫不留情地夺走人类的生命,使用化疗药物是治疗癌症的重要手段之一。1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg发现顺铂(Cisplatin,顺式-二氨二氯合铂(Ⅱ))具有抗癌活性(1),并通过了临床验证,开辟了金属配合物作为抗癌药物研究的新领域。随后,各国科学家相继研发出了上千种类似的铂配合物,其中包括后来已经走向临床应用的卡铂(Carboplatin,顺式二氨基(1, 1-环丁烷二羧酸)合铂)、奥沙利铂(Oxaliplatin,(1R, 2R)1, 2-二氨基环己烷草酸根合铂)等。目前,顺铂已成为临床上治疗睾丸癌、卵巢癌、头颈肿瘤和膀胱癌等最广泛使用的药物之一(2)。不过悄悄告诉你,虽然我大哥的能力很强,但他的脾气却是真的不太好。这可不算我在背后说他坏话啊,因为已经有大量临床研究证明,铂类药物在癌症的治疗中会给人类带来很严重的毒副作用,如肾毒性、骨髓毒性、耳毒性、外周神经毒性、催吐性以及血小板减少症和嗜中性白血球减少症等,听上去是不是很可怕?所以科学家们可不敢再轻易招惹他了,开始纷纷将视野转向其他非铂类金属抗癌药物的研制中。这个时候,我就毛遂自荐,自告奋勇地站出来啦!

科学家们合成了大量以我为中心的配合物并展开了相关的研究,认为我的脾气挺温柔,毒性很低;人也很随和,容易被肿瘤细胞吸收,并且在体内可以很快排泄。在此请允许我骄傲地提一句:我还得到了国际上的认可哦!人们普遍认为我的配合物将成为最有前途的抗癌药物之一(3, 4)。这其中被谈论最多的就是已经进入临床应用的明星分子NAMI-A和KP1019了(图1)。作为它们的小粉丝,我要好好跟你们介绍一下它们的优点。

图1

图1   KP1019和NAMI-A的结构式[5]


首先重磅出场的是KP1019,它是Keppler等[5]在20世纪80年代中后期着手合成的。KP1019对原发性结肠癌有明显的治疗效果,它主要是通过内源性线粒体这一经典途径介导细胞凋亡的[6]。这个说起来就复杂了,我可得仔细跟你解释清楚:KP1019能够有效地被结肠癌细胞摄取,细胞经KP1019作用后会产生促凋亡信号,导致线粒体膜通透性发生改变,膜电位下降,凋亡介导因子如细胞色素C等从线粒体释放到细胞质中,与pro-caspase-9形成凋亡体,从而激活caspase-9,级联活化下游caspase-3,Bcl-2表达下调,引发凋亡。同时也会导致氧自由基的形成,抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸NAC能有效地抑制这些现象的产生,说明在凋亡中有氧化胁迫的参与,氧自由基既是线粒体膜电位下降的原因,也是线粒体膜电位下降的结果[7, 8]。值得一提的是,KP1019不论是在体内还是在体外工作时,都没有产生明显的耐药性,也没有给人类带来严重的副作用。最重要的是,上文中提到的结肠癌,可是连顺铂都束手无策感到头痛的癌症呢!看,KP1019多厉害!

NAMI-A是我们家族的抗癌巨星——NAMI-A,之所以说它是巨星,是因为它的资历最深,是第一个进入临床的钌系抗癌药物,极大地吸引了人类对我们的兴趣和关注[9]。NAMI-A对肺转移肿瘤有着非常突出的抑制活性,你想知道工作机理?这个嘛,有研究说,NAMI-A对转移肿瘤细胞增殖的抑制作用可能是由于它能够阻滞细胞周期中的G2-M的阶段。NAMI-A还能导致细胞膜形态的改变、下调CD44基因编码的表达。除此之外,在许多新血管生成的体内和体外实验模型中,NAMI-A都表现出了很突出的抗新血管生成的活性[4]。有学者说,NAMI-A可能是通过调节蛋白激酶C、细胞外信号调节激酶的脱磷酸作用,以及抑制cmyc基因的转录来诱导血管内皮细胞的凋亡,从而完全抑制由血管内皮生长因子(VEGF)导致的新生血管生成,NAMI-A这种抗血管新生的活性还有可能归功于它与细胞黏着分子(integrins)的作用。

虽说前辈的光环犹在,但我们后起之秀的实力也是不容小觑的!例如半夹心钌及多吡啶的钌配位化合物等,它们都是已经进入临床应用的新型钌系抗癌药物,它们能够有选择性地靶向肿瘤细胞。癌细胞若是遇到它可能也想绕道走吧。如图2所示的含有两亲性的膦配体的半夹心的钌配合物Ⅰ在活体内表现出优异的抗转移和抗血管生成性能,并且能够降低原发性肿瘤的生长速度[10]。含有乙二胺配体的半夹心的钌配合物Ⅱ表现出了与顺铂相类似的高细胞毒活性[11]。还有很多具有半夹心钌结构的配位化合物先后进入临床试验,相信它们在未来的抗肿瘤领域一定会大有所为。

图2

图2   具有抗肿瘤功能的半夹心钌配位化合物[10, 11]


此外,我们家族还有一类具有优异结构的钌多吡啶类配合物,它们表现出良好的光物理性质,这类配合物被研究者们所青睐,它们在治疗癌症方面也表现出不俗潜力。如2008年Schatzschneider等[12]报道了系列钌多吡啶配合物[Ru(bpy)2(N-N)]2+ (N-N = py, phen, dppn)对HT-29结肠癌和MCF-7人乳腺癌的活性,其中[Ru(bpy)2dppn]2+的IC50值与同等条件下顺铂相当(图3)。

图3

图3   具有抗肿瘤功能的多吡啶钌配位化合物[12]


其实我们钌系抗癌家族还有很多很厉害的角色呢,不过为了保持我们的神秘感,我可不能一下子全告诉你了,你想要继续深入了解我们吗?那就自己去探索吧,我们抗癌家族的成员都非常期待与你们的见面!

3 请收下我最真诚的告白吧

虽然我总是喜欢骄傲地跟别人说:我在治疗癌症方面可厉害了。但我的内心深处却不希望与人类的每一次见面,那都是在你们被病痛折磨的时候。我有个小小的心愿,就是希望大家一定要关注自己的身体健康,早睡早起,锻炼身体,健康饮食,你们不是常说,身体是革命的本钱吗!健康都没了,还拿什么去奋斗呢?当然啦,在人类需要我的时候,我也一定会毫不犹豫地保护你们,义不容辞地跟可恶的癌细胞战斗!

爱你们的钌宝宝

参考文献

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