大学化学, 2020, 35(4): 27-31 doi: 10.3866/PKU.DXHX202003025

 

手性高烯丙基胺的合成及表征——一个微量不对称合成教学实验

王晓康, 李昊昆, 邹思远, 孙兴文,

Diastereoselective Synthesis and Characterization of Homoallylic N-tert-Butanesulfinyl Amines: An Asymmetric Synthesis Experiment for the Undergraduate Organic Laboratory

Xiaokang Wang, Haokun Li, Siyuan Zou, Xingwen Sun,

通讯作者: 孙兴文, Email: sunxingwen@fudan.edu.cn

收稿日期: 2020-03-9   接受日期: 2020-03-10  

Received: 2020-03-9   Accepted: 2020-03-10  

摘要

描述了一个以立体化学中非对映选择性为知识重点,以无水无氧操作为操作重点的微量不对称合成实验。(R)-N-叔丁基亚磺酰亚胺在无水无氧环境中,经过锌参与的烯丙基化,在不同的溶剂、添加剂条件下以不同的选择性得到了一对非对映异构体,以较高的产率得到终产物。烷基化反应产物的非对映体比率(dr)通过1H与19F NMR以及手性HPLC确定。总体来说,这一实验所用试剂易得,反应条件温和,速率快,产率高;学生在学习无水无氧操作(Schlenk技术)的同时,还能够熟悉立体化学的基本概念,了解如何通过调节反应溶剂和添加剂实现立体化学结果的逆转,并掌握使用手性HPLC和NMR确定光学活性物质的dr值的方法。

关键词: ; 不对称合成 ; 非对映异构体 ; 立体化学 ; 无水无氧

Abstract

An asymmetric synthetic experiment that encompasses the knowledge of stereoselectivity and the practice of Schlenk techniques is described. In this experiment, Zn-mediated allylation of an (R)-N-tert-butanesulfinyl imine is performed using different conditions of solvent and additive. The reactions give both diastereomers in good yields and in various diastereomeric ratio (dr), which is determined by 1H, 19F NMR spectroscopy and chiral HPLC. Overall, this experiment can be carried out with readily accessible reagents under mild conditions, and be finished within limited laboratory time. Moreover, it enables students to learn the basics of Schlenk techniques, the differences between enantiomers and diastereomers, how a reversal of stereochemical outcome is realized by tuning the reaction solvent and additive, and the determination of dr regarding optical compounds using HPLC and NMR spectroscopy.

Keywords: Amines/Ammonium compounds ; Asymmetric synthesis ; Diastereomers ; Stereochemistry ; Schlenk techniques

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王晓康, 李昊昆, 邹思远, 孙兴文. 手性高烯丙基胺的合成及表征——一个微量不对称合成教学实验. 大学化学[J], 2020, 35(4): 27-31 doi:10.3866/PKU.DXHX202003025

Xiaokang Wang. Diastereoselective Synthesis and Characterization of Homoallylic N-tert-Butanesulfinyl Amines: An Asymmetric Synthesis Experiment for the Undergraduate Organic Laboratory. University Chemistry[J], 2020, 35(4): 27-31 doi:10.3866/PKU.DXHX202003025

1 引言

立体化学是有机化学教学中的一个重要概念,与之相关的手性、不对称合成等在生命科学、药物、材料等学科中均有着极其重要的应用。由于涉及的概念抽象,特别是不对称合成涉及的对映选择性、非对映选择性等多种概念,传统的理论教学虽能在一定程度上帮助学生理解立体化学中的诸多概念,但对于初学者来说,这些概念可能比较抽象,难以产生直观的体会。学生经常会见到同时出现对映异构体和非对映异构体的反应,但往往很难明确指出两者的异同。为了解决这一问题,不妨利用教学实验让学生对立体化学产生直观而明确的印象。在建设“双一流”高校和“双一流”学科的过程当中,实验的设计更应符合学生的知识水平,更应适合本科阶段人才培养的要求,更应为学生之后的科研学习铺平道路。因此,本科教学迫切地需要一个合适的实验,帮助本科生理解非对映异构体,产物dr值等概念。

由于教学实验受限于有限的时间、有限的规模和条件,以及对实验内容安全性、可操作性等的要求,开发此类实验还是有一些挑战和困难。目前,在不对称合成领域,科学家已经报道了非常多的优秀的不对称合成的方法,但是不可否认的是,很多不对称合成反应或耗时较长,或所需温度苛刻,或选择性过高或过低导致缺乏具有演示性的教学意义。因此,需要一个简单高效的实验,同时清晰地阐述对映异构体和非对映异构体。通过手性助剂参与的不对称合成,通过底物诱导产生非对映选择性,清除辅基后便可得到对映体富集的产物,这类反应除了具有较高的非对映选择性,与其相关的研究往往比较透彻,对其反应机理的了解也比较深入[1]。在众多手性助剂中[2-6],Evans助剂已被两所学校的本科有机化学实验室用于示范实验[7, 8]。这些实验不仅覆盖了有机化学中的许多重要方向,同时强调了手性助剂在引入非对映选择性时的作用。尽管如此,现有的化学教育文献中,仍然缺少对不对称合成的深入探索,如反应机理、立体化学概念等方面。显而易见,本科实验教学仍然需要一个包含了这些基本概念(非对映异构体、dr值等)以及相应表征方法的演示实验。基于Davis [9-11]和Ellman [12-14]等在亚磺酰亚胺合成与应用上的进展,人们对锌参与的N-叔丁基亚磺酰亚胺的烯丙基化反应开发了多种反应条件的实验[15-19],我们在2015年成功开发了一个基于溶剂调控的不对称合成的教学实验[19b]

实际上,在有机化学反应中,除了催化剂、溶剂的影响外,添加剂也往往发挥着重要的作用,溶剂的种类、比例与添加剂的选择对于调控反应速率、反应活性或反应选择性都有重要的影响。但在本科生有机化学教学中,我们通常专注于反应底物以及催化剂在反应过程中的变化,而对于溶剂的选择和添加剂的使用缺乏更加清晰明确的介绍。因此,我们也需要向学生展示上述因素,帮助学生更好地理解有机化学反应机理和调控方式,为日后进一步学习研究打下基础。

除此之外,无水无氧操作(Schlenk techniques)也是化学领域中最重要的实验技术之一,其应用领域已经从金属有机化学拓展到合成化学和材料化学。其核心是利用双排管对反应容器进行抽换气,除去氧气与水分并维持惰性气氛。相比于手套箱,Schlenk技术对设备要求更简单,操作更为方便,维护成本更低。作为一项成熟且广泛应用的技术,有必要将Schlenk技术引入高年级本科生的实验课程中,丰富教学内容,拓展学生视野,并与实际科研的需求对接。

考虑到上述教学目标,将锌参与的N-叔丁基亚磺酰亚胺的烯丙基化反应用于本科生实验具有许多好处。首先,通过选择合适的反应溶剂,可以由亚磺酰亚胺的单一对映异构体得到两种非对映异构体;在体系中加入添加剂(LiCl)[20]能够进一步影响乃至逆转立体选择性。这一系列现象能够鼓励学生探索溶剂和添加剂对立体选择性的影响。其次,此反应要求无水无氧和惰性气氛,且为多个底物参与的微量反应,涉及抽换气、取用超干溶剂等操作,适合作为对Schlenk技术的教学,提高学生实验操作的熟练度与连贯性,拓展学生对特殊实验技能的了解。第三,尽管该实验在一些反应条件下只得到适中的dr值,但从教学实验的角度来看,两种异构体都会在1H NMR谱中出现,其相对丰度能够清晰地反映出非对映选择性的概念,完成教学预期。实验安排上,将学生分为两人一组,共用一套双排管,每人使用不同条件投料两组反应(DMF、THF、DMF + LiCl、THF + LiCl)。也可由实际情况进行安排。总体来说,本实验条件温和且反应时间短,选择性适中,符合教学实验需要,内容充实且不需要复杂的化学试剂,因此适合作为一个七小时的教学实验,使学生在基本掌握Schlenk技术的同时,熟悉不对称合成的一些基本概念。

2 实验部分

2.1 实验原理

本实验使用活化后的锌粉与烯丙基溴原位制备烯丙基锌试剂,在DMF与THF中分别对(R)-N-叔丁基亚磺酰亚胺进行加成,通过不同的机理生成非对映异构体,并通过加入添加剂LiCl对产物立体选择性地进行进一步调控。如图1所示。

图1

图1   反应示意图


2.2 试剂或材料

N, N-二甲基甲酰胺(99.8%超干溶剂,北京百灵威科技有限公司),烯丙基溴(99%,Adamas-beta),无水氯化锂(99%,Alfa Aesar),四氢呋喃(重蒸溶剂,北京百灵威科技有限公司),(R)-N-(2-氟亚苄基)-2-叔丁基-2-亚磺酰胺(由2-氟苯甲醛与(R)-叔丁基亚磺酰胺反应得到)。

2.3 仪器和表征方法

核磁共振仪(瑞士BRUKER Avance NEO 400M Hz),高效液相色谱(美国Aglilent-1260)。

2.4 实验步骤/方法

2.4.1 高烯丙基亚磺酰胺的合成

在试管中加入(R)-N-叔丁基亚磺酰亚胺(0.113 g,0.5 mmol)、活化锌粉(0.065 g,1.0 mmol),在无水无氧、氮气保护下加入THF (2 mL)或DMF (2 mL),在搅拌下滴加烯丙基溴(0.086 mL,1.0 mmol),然后在室温下搅拌反应30 min,使用薄层色谱TLC (V石油醚/V乙酸乙酯 = 5 : 1)确认反应已完全。反应结束后,反应液用稀盐酸(0.1 mol·L-1,10 mL)猝灭,然后加入60 mL乙酸乙酯萃取,有机层依次用水(20 mL)、饱和NaCl水溶液(20 mL)洗涤(DMF应用水多次洗涤以彻底除去),用无水Na2SO4干燥。溶液用旋转蒸发仪蒸除溶剂得到黄色油状液体产物。对其进行1H和19F核磁共振测试及手性HPLC (高效液相色谱)测试。

另取两只试管加入无水LiCl (0.042 g,1.0 mmol),使用两种溶剂按上述方法重复实验。产物进行1H和19F核磁共振测试及手性HPLC测试。

2.4.2 手性HPLC

在标准样品瓶中,将产物(10 mg)溶解在HPLC级异丙醇(1 mL)中,从中取一滴并加入HPLC级己烷(1 mL)。这一稀释溶液需要在小离心管中配制。在样品瓶上标明姓名和使用的溶剂。

2.4.3 1H和19F核磁共振

在核磁共振试样管中配制产物(5 mg)的氘代氯仿(1 mL)溶液。在样品管上标明姓名和使用的溶剂。

3 结果与讨论

这一实验四个反应条件下立体选择性各异,均得到良好的产率。如表1所示。

表1   在THF与DMF中使用或不使用LiCl的反应结果

序号溶剂添加剂产率dr
1DMF99%80:20
2DMFLiCl95%99:1
3THF99%15:85
4THFLiCl99%89:11

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核磁共振与手性色谱测试结果如图2所示。

图2

图2   四组反应的NMR及手性HPLC谱图数据


可以看出,四组反应均有良好的产率和立体选择性。同时1H与19F的核磁共振数据与HPLC的数据相一致,从多个角度验证了这个反应的可行性。多种表征手段既可以相互印证,也可以在条件不充足时进行权衡使用。

这一实验融合了立体化学教学中的多个方面,让学生有机会探索溶剂和添加剂对不对称反应的影响。从教学的角度来看,这一实验不仅让学生掌握了Schlenk技术,更锻炼了他们同时处理多个反应的能力。此外,还加深了他们对一些重要概念的印象,如非对映选择性、非对映体比率等。也能让学生初步了解溶剂的选择和添加剂的使用对有机化学反应的重要意义。实验中还用到了一系列分析技术,如TLC、手性HPLC、1H和19F核磁共振,进一步强调了它们在有机化学研究中的重要性。

据我们所知,叔丁基亚磺酰亚胺并未在教学实验中用作非对映选择性反应的手性助剂。实验中所采用的两种反应条件下均可取得一定的立体控制,在添加LiCl的条件下立体选择性进一步提高或是逆转;而适合训练Schlenk技术(无水无氧操作)的实验在本科生教学中还是非常急需的。本实验中,关键操作主要有双排管的使用、无水溶剂的取用,在教师的演示下,所有学生均能掌握这些操作,说明这一实验兼顾了操作难度与教学目标。从易得的底物出发,反应在温和的条件下进行,耗时短,满足本科有机教学实验的需要。总体来说,这一不对称合成实验可行性较高,易于纳入本科化学实验课程。

在化学教育中,对教学目标的完成程度的评估十分重要。通过学生对反应机理的思考和教师的讲解,学生的实验报告中应该显示出,学生对这一实验中描述的不同立体异构体和立体选择性是否具有良好的理解。借助于过渡态模型,学生进一步熟悉了不对称合成中的一些重要概念,如纽曼投影式、Zimmerman-Traxler过渡态、路易斯酸碱以及空间位阻效应。改变溶剂、加入添加剂造成的立体选择性反转现象能够激发学生对实验的兴趣,以及与教师课后交流的参与热情。因此,我们建议在课后习题中加入相似机理的问题[21, 22],检测学生能否熟练地应用上述概念解释其他反应的立体选择性。

4 结语

本文描述了一个教学时长可控、合成效率高、后处理易操作的不对称合成实验,成功地将有机化学中立体化学的重要内容浓缩在七小时(一天)的实验课程时间当中。同时作为为高年级学生提供的教学实验,将Schlenk技术、核磁共振波谱及色谱技术等融合到一个教学实验中,多种表征手段的巩固和对反应机理的研究,能够激发学生对不对称合成和相关机理的学习兴趣,学生也可以在教学实验室体验有机合成的科研过程。该教学实验选择不同溶剂和添加剂实现非对映选择性的调控,且表征现象直观,反应机理清晰,形象展示了有机合成中立体化学的教学问题。以本实验案例为蓝本,合理组合目前虚拟仿真实验成果(核磁共振、色谱及无水无氧),该教学内容可以快速虚拟仿真,提升教学范围,达到虚实的互补和融合。

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