大学化学, 2021, 36(10): 2106016-0 doi: 10.3866/PKU.DXHX202106016

 

肝癌嫌犯追“踪”记

吴仪1, 吕弋2, 刘睿,1

1 四川大学化学学院, 成都 610064

2 四川大学分析测试中心, 成都 610064

Suspect of Liver Cancer Is Tracked Down

Wu Yi1, Lü Yi2, Liu Rui,1

1 College of Chemistry, Sichuan University, Chengdu 610064, China

2 Analytical & Testing Center, Sichuan University, Chengdu 610064, China

通讯作者: 刘睿, Email: liur@scu.edu.cn

收稿日期: 2021-06-8   接受日期: 2021-07-14  

基金资助: 国家自然科学基金面上项目.  22074096
四川大学大学生创新训练计划项目.  C2021118083

Received: 2021-06-8   Accepted: 2021-07-14  

Abstract

This paper introduces four common methods (ultrasonography, blood biochemical examination, computed tomography and magnetic resonance imaging) for early screening of liver cancer and the core principles of detection with the story of detectives tracking suspects. This paper takes the high-risk population of primary liver cancer as the main subject, combines the knowledge of medicine and analytical chemistry, popularizes the early detection process of liver cancer, encourages the population with high risk of liver cancer to have regular physical examination, and enables people to have a more comprehensive understanding of cancer detection.

Keywords: Liver cancer diagnosis ; Analytical chemistry ; Ultrasonography ; Alpha fetoprotein (AFP) ; Dynamic enhanced CT ; Magnetic resonance imaging (MRI)

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吴仪, 吕弋, 刘睿. 肝癌嫌犯追“踪”记. 大学化学[J], 2021, 36(10): 2106016-0 doi:10.3866/PKU.DXHX202106016

Wu Yi. Suspect of Liver Cancer Is Tracked Down. University Chemistry[J], 2021, 36(10): 2106016-0 doi:10.3866/PKU.DXHX202106016

原发性肝癌(主要指肝细胞癌,HCC)是临床上最常见的恶性肿瘤之一,在我国发病人数高达全球55%,是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因,严重威胁我国人民的生命和健康[1]。近年来,我国的肝癌诊疗技术不断进步,但患者总体5年净生存率仅由2000–2004年间的11.7%提高到2010–2014年间的14.1%,未见显著提高。不过,接受根治性治疗的早期肝癌患者5年总生存率可高达69.0%–89.2%,手术切除患者的5年总生存率为56.9%,说明在肝癌早期的治疗效果远好于中晚期,早发现、早诊断、早治疗是提高肝癌总体生存率的最关键的环节[2]

为了提高HCC早期检出率,最新版《原发性肝癌的分层筛查与监测指南》[2] (以下简称《指南》)明确划分出一批“HCC高危人群”,对其提出了详细的定期诊断方案。“高危人群”包括:乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染、过度饮酒、慢性病毒性肝炎、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物、酒精性及非酒精性肝炎、肝硬化、有肝癌家族史的人[1, 2],符合其中任一条件均应配合《指南》要求进行定期肝癌早期筛查。

《指南》中指出,肝癌早期筛查包括肝脏超声检查(US)和血清甲胎蛋白(AFP)检测,如果均有癌症风险,须根据结节大小与动态增强MRI、动态增强CT等影像学资料进行进一步诊断。上述各项检测究竟有怎样的原理和作用呢?怎样的检测顺序更加合理?且听咱们“人体城”的城管讲一段惊险的故事⋯⋯

1 US城管觉得不对劲

US (Ultrasonic Testing,也写作UT),全名肝脏超声检查,在这座人体城的肝脏社区担任城管已经很久了。自从城市在一次“肝功五项”检查中意外地查出乙型肝炎病毒感染,他便每6个月巡查一次这里。只见他左手一把超声波警棍,右手一支带探头的探测器,连续用超声波扫描着社区的某一断面,用探头捕捉超声波回声的延迟信号,在实时“波–电–数字信号”成像屏里监测社区的犯罪风向(图 1)。他果断、敏捷又不会破坏社区秩序,是肝脏社区名副其实的名牌城管。

图1

图1   医学超声检查的原理


可上一次社区检查结束后,US城管便嗅到了一丝危险的气息:他发现监控摄像头捕捉到一个直径1.7 cm的陌生黑色影像,像是一个小个头的软组织肿块的剖面。“出现了肝脏结节可不得了,这可能是肝癌杀人狂出现的标志呀!”US城管丝毫不敢怠慢,却又不敢随便上报给检测局的警官——要知道请来病理活检警官可得花一笔不小的费用,要是到头来那是个良民肿块,岂不是闹了个大笑话!思来想去,趁着黑影暂时还没发生转移,US城管决定先请自己的老朋友“血生化”侦探来探探底,如果那个黑影是肝癌杀人狂,再上报给检测局的大人物们。

正在US城管焦头烂额地等待结果时,血生化侦探一脸愁容地进了门。

2 血生化侦探拿不定主意

要说这位血生化侦探,他可是在各个领域均有涉足的老字号侦探,获得了全城认证的“广谱”勋章。这得归功于他独特的查证工具:血生化分析仪。这是一台大块头的仪器,能运用光电比色原理,根据有色反应物溶液的浓度与其透光率的关系,在微量体液中测量特定化学成分的含量,帮助血生化侦探收集血清中的各种证据,如肌酐、尿素氮、胆固醇等,用于推断人体城是否处于亚健康状态。

不过,US城管私底下总管他叫“AFP”侦探,因为他们俩的主要合作范围离不开肝脏,而血清甲胎蛋白(AFP)是原发性肝癌敏感的血清学标志物。作为能够增强和抑制细胞生长的双向调节因子,AFP不仅能结合大量参与信息传递的配体,还能调控B细胞和T细胞的免疫反应强度,抑制其对肿瘤的攻击。根据日本的肝癌追踪侦探的研究笔记显示,AFP在原发性肝癌的检测中敏感性(准确锁定犯人)为79%,特异性(避免误伤良民)为78% [3],是优秀的血清学标志物。

对于这类明确的搜查目标,血生化侦探还有更具针对性的工具——酶联免疫吸附分析(ELISA)试剂盒,用“双抗体夹心法”的秘密方法考证单个嫌疑对象[4]。试剂盒中有一块聚苯乙烯的微量反应板,每一个反应孔都固定了一种或两种AFP抗体。血生化侦探会向反应孔中依次加入稀释后的血清样品,培育一小时左右,利用抗原-抗体间的特异性反应捕捉血清中的AFP抗原线索;再加入使用酶标记过的抗体。这些抗体与被抓住的抗体连接,在反应板表面形成(反应板-)AFP抗体-样品中AFP-溶液中酶标AFP抗体的“三明治”夹心结构(图 2),在不同浓度的AFP线索中呈现正相关的酶的强度。因为抗原-抗体的免疫反应精度极高,故免疫分析及其衍生方法至今仍是搜索血清疾病标志物的优秀途径。不过最后依然离不开侦探先生的血生化分析仪,标记酶在可见光条件下便可呈现灵敏的吸收曲线,使用吸光率间接表示AFP的含量。

图2

图2   AFP的酶标双夹心检测


不过,AFP并不是唯一的血清肝癌标志物。维生素K缺乏症或拮抗剂Ⅱ诱导的蛋白质(DCP或PIVKA-Ⅱ)和AFP的岩藻糖基化变异体AFP-L3 (慢性肝癌患者检测标志物应更替为AFP-L1)也是血生化侦探的搜索对象。无论是使用血生化分析仪还是使用改进后的双抗体夹心法,血生化侦探都能联合三个标志物含量判断患病几率,进一步提高早期肝癌的检出率。

血生化侦探把记录本摊在工作桌上,用笔尖在几个被加粗的数据上圈圈点点。US城管马上紧张地凑上前来看,发现AFP的浓度果然上升了。“我发现肝脏社区水源中的平均社区AFP密度已达到460 μg∙L-1,这是一个很危险的信号,只要AFP ≥ 400 μg∙L-1[2]存在肝癌的可能性便大大提升。”血生化侦探小声说。

“咱们合作这么久了,第一次遇到这种情况呐!能不能确定肝脏社区有肝癌出没呢?”US城管小心地问。

“不能。”血生化侦探沉下声音,“AFP检测在小肝癌(直径≤ 2 cm)中的敏感性较低, 而且原发性肝癌和慢性肝病的患者血清AFP水平重叠很常见[5],这不过是增大了肝癌杀人狂出没的嫌疑罢了。来自美国的肝癌搜查官网也表示,AFP检测对乙肝(HBV)患者肝癌诊断最敏感,而对肝硬化患者的肝癌诊断就效果平平,因此被不能作为确诊的决定性方法[6]。更何况作为联合检测的AFP-L3、DCP这些数据都没有明显提升。为了进一步确定有无肝癌杀人犯的出没,还需要更充分的证据才行。对此我感到十分抱歉,是我能力不足,不能直接给出结论。”

听闻血生化侦探的报道,US城管声音一下子变得无力起来:“没事⋯⋯至少疾病存在的可能性增大了。我赶紧去通知其他侦探朋友加快进度⋯⋯”

通知到另外两位“大神”之后,时间一分一秒过去。就在US城管面露难色时,CT侦探拿着报告走了进来。

3 CT侦探补充证据

US城管忽地又燃烧起希望,因为CT侦探是肝癌搜查领域最权威的专家之一,年轻有为,这下肯定有更确切的结论了。

CT侦探一进门便自带闪光特效,仔细一看,是他的防护大衣闪烁着若隐若现的蓝色荧光,上面用小颗粒碘结晶镶成一个诺大的“X”字母,特别惹人注目。

也不怪CT侦探骄傲,增强CT是目前临床检测肝癌标志物最常用的影像学方法之一。这CT侦探和US城管的成像结果看起来很像,其实大相径庭,因为他的工具由超声波升级成了X线束,具有一定放射性,从而衍生出了完全不同的搜索方法。CT侦探全名“电子计算机断层扫描”,会根据X光在人体城不同深度衰减程度进行模拟运算,在连续平面成像(被US城管吐槽为“切面包”)后依据成像的深度前后拼合,对人体城具有一定厚度的部位进行三维扫面成像。听说为了应对搜索制造肿瘤的疑难嫌犯,他还开发了“动态增强CT”技术,向人体城的运输(血液循环)系统注入含放射性Ⅰ的造影剂,根据全城放射性聚集程度分析血液流向与供血量等信息[7]。因为癌细胞杀人犯会在组织中造成混乱,大量繁殖形成丰富的动脉血管,使得肿瘤内部及周边供血量远超正常量,所以动态增强CT能有效地突出异常部位。

“CT啊,我一直想问,你在人体城使用具有辐射的X光,还放出放射性元素标志,不会对城市的正常生活造成影响吗?” US城管不服气地说。

CT侦探耸耸肩:“放射造影又不是化疗,理论上不会造成太大伤害。根据《X射线计算机断层摄影成年人诊断参考水平》(表 1),国家卫生健康委员会对成年患者常见CT检查项目的辐射剂量和诊断标准都有严格的控制。

表1   成年患者常见CT检查项目的辐射剂量和诊断参考水平[8]

检查项目25%位数50%位数75%位数
CTDIvol/mGyDLP/(mGy∙cm)CTDIvol/mGyDLP/(mGy∙cm)CTDIvol/mGyDLP/(mGy∙cm)
胸部6200830015470
腹部103301550020790
胸腹CTA1045015870201440

1. CTA为CT angiography (CT血管造影)的缩写。2. 调查数据的25%位数即异常低剂量的提示水平,50%位数即可能达到水平,75%位数即诊断参考水平;在常规条件下某个CT检查项目给予中等体型患者的剂量应在异常低剂量的提示水平与诊断参考水平之间。3. CTDIvol指加权CT剂量指数,单位为毫戈瑞(mGy);DLP指剂量长度乘积,单位为毫戈瑞厘米(mGy∙cm);符合关系式DLP = CTDIvol × LL指延人体长轴的扫描长度,单位为厘米(cm)。

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“在医学上,我们通常用单位mSv来衡量辐射危害性,它与反应辐射总剂量的单位mGy有线性关系:mSv = mGy × k,其中k为辐射剂量转换系数。对于成人,胸腔检测中k = 0.014,腹部检查中k = 0.015,可以据此推算辐射危害性。一次正常的腹腔增强CT扫描大约13 mSv,并没有超过我国放射防护标准的个人医学检查辐射年剂量上限20 mSv [8]。可以说,检查是否有早期肿瘤的风险当然更重要。”

“扫描结果如何呢?”血生化侦探也紧张地凑上前来。

“这⋯⋯有点难说”,CT一副难得地碰了壁的样子,“我的主要调查对象是人体城的血液流动情况。这次成像尽管也产生了明显强化(局部血流密度明显增大),在肝脏社区的血管收费站处,血液的‘强进强出’现象也很典型,但肝癌病灶不够明显(即没有生成明显且密集的肿瘤小血管),动脉血血供也不丰富。这很可能是因为目前只处于单结节的小肝癌阶段,X光束穿过人体城时, 一些低能量单光子被光电吸收滤掉,产生线束硬化伪影[7],影响了我的判断。不过结块很小也正说明肝癌杀人犯可能没有大范围作恶,还处于早期犯罪水平。不得不说,能发现肝癌杀人犯潜在的可能,US啊US,你可算是立大功啦!”

“哪有、哪有,都该归功于这座城市的主人坚持聘请我定期检查的意识到位才对⋯⋯”US城管一脸尴尬地笑着摆手,一边心里直嘀咕:最后一位侦探怎么这么慢,难道越搜查越精细过程越长?

4 MRI侦探锁定目标

“没错,我的成像工具要慢一点,因为我会针对不同部位和病变类型选择不同编程算法(序列),一一对应地进行梯度定位、射频发射、线圈接收、信号传输等步骤,使得成像处理繁琐;而且线圈的梯度使得人体城各部分信号频率略有差异,也需要机器处理:为了归一化不同位置(频率)的信号强度,我得先要进行傅立叶变换,同时限定信号采集的频率和长度,所以相较X光投影成像的时间更长⋯⋯”

尽管US城管听得晕头转向,MRI侦探继续笑容满面地说道:“我的搜查方法和其他侦探不一样。我的全名叫磁共振成像,靠外加强电磁场引起磁性核共振,从而激发与产生信号。我能根据水分子中氢原子的核能级跃迁快慢(弛豫时间)来判定组织的化学环境[9] (图 3),并区分其在人体城的相对坐标。

图3

图3   核磁共振氢谱原理


“因为氢原子核发出红外光谱的时间不同,不同时间信号高低不同,反映在成像中的明暗程度便不同。虽然我和CT一样是断层成像,同样通过检测血液流向与血供来判断人体城中器官内血管状况,从而搜查疾病;但比起他,我在软组织中结构成像可清晰多了,对中枢神经系统、消化系统和生殖系统的搜查效果都明显更好[1],还显著地在肝硬化患者的肝癌诊断中保有优势[2]!要是以后想追查那边的嫌犯,尽管我出场费高一点,还是推荐你来找我,还无辐射、无创⋯⋯”

“打住打住!”US城管的笑容快要绷不住了,这MRI侦探也太热情了。没等US城管询问结果,他又向CT侦探冲了上去:“喂!老搭档!结果怎么样?”

“谁和你是⋯⋯”CT侦探话没说完,报告就被扯了过去。

“确诊!”他发出充满自信的声音,“虽然在人流密集的动脉区明显强化很不均匀,显影直径只有1.7 cm,也只在一处出现结块——也难怪你不能确定,检测直径≤ 2 cm的小肝癌时我的成像精度更胜一筹[1]——但我可以更准确地分辨组织异常的水分布情况,证实你对这个社区新陈代谢紊乱的判断。咱俩的影像学诊断结合上血清学的AFP检测数据,基本可以确定,这里一定存在犯罪早期的肝癌杀人犯!可以考虑联系手术科特警切除了!”

“不行,手术的事大意不得。”血生化侦探突然开口,在这群聒噪的年轻人中一副稳重老道的样子,“还是上交检测局比较好,让行业‘金标准’穿刺活检警官来看一看。”

5 在检测局

4人火急火燎赶到检测局说明情况后,穿刺活检警官一脸郑重地转过身。

“你们能想到来找我很不错,但是这次的犯人不用我出手。”此话一出,4人都面露惊讶,穿刺活检警官继续说,“对影像学特征符合肝癌临床诊断标准的犯人,通常不需要在手术前进行以诊断为目的的肝病灶穿刺活检,以减少肝肿瘤播散风险[1]。虽然癌细胞在穿刺道的转移的概率比较小,手术前也必须进行病理检测,但接下来还需要医生们详细地拟定治疗方案,所以我认为先进行全面的医学治疗更好。

大伙儿面面相觑,乖乖听从长者的劝告。

“这次搜查同时符合:

(1) 肝癌高发人群;

(2) 例行超声及血清AFP检测异常;

(3) 发现肝内直径≤ 2 cm结节;

(4) 动态增强MRI、动态增强CT、超声造影或肝细胞特异性对比剂Gd-EOB-DTPA增强MRI 4项检查中至少有2项显示肝癌典型特征[1]

所以已经可诊断肝癌罪犯的存在了(图 4)。更复杂的情况可以参照这张图进一步分诊。”

图4

图4   肝癌高发人群专项体检示意图[1]


“不过,”他话锋一转,“很感谢你们为搜查肝癌杀人犯做出的努力。如果没有US和血生化作为前期大面积排查患者,CT检测和MRI成像辅助判定结果,是很难找出没有疾病基础、尚处于萌芽阶段的肿瘤的。肝癌杀人犯是我们最容易遇上的恶徒之一,只有具有防范意识,积极、定期搜查,才能及时发现病情,提高存活率。我希望你们把这个故事告诉更多的人,鼓励他们像这座人体城的主人一样定期专项体检,珍爱生命⋯⋯”

6 US城管的工作笔记

回到办公室,US城管紧绷了一整天的神经才得以放松一下,举起笔记录今天不平凡的工作经历,准备整理一下各位侦探的检测方法,方便下次合作和联系(图 5)。他脑海里不断回响起穿刺活检警官最后的肺腑之言,不由感叹侦探们医学检测与仪器分析技术的强大,能够利用不同原理、寻找不同证据,彼此弥补缺点,锁定同一个目标。“也正是因为大家的共同努力,人体城才能渡过这次健康危机。”US城管欣慰地看着笔记中每一个字,喃喃自语道,“城市的主人,我多希望你能看到这份笔记,听我讲讲今天的故事;我也希望你能提醒和自己一样的肝病人群定期检查,早日把肝癌杀人犯绳之以法;最重要的是,希望你通过我们的工作正确认识自己的病情,积极就诊,听从医嘱,保持健康的生活习惯。我们会一直守卫人体城的安全⋯⋯”

图5

图5   US城管的工作笔记


7 结语

听了“人体城”的此次“肝癌危机”,我们对肝癌高发人群的专项体检流程有了更详细的了解。自2010年以来,癌症便成为我国第一大死亡原因;与其他高致死率的消化道癌症及呼吸道癌症相比,肝癌因其前期症状不明显而具有更大的风险,未来患病人数可能呈上升趋势[10, 11]。在5年净生存率并未明显增长的今天,早期发现、早期诊断、早期治疗,是提高肝癌治疗效果的关键。从个人角度看,为了提升早期肝癌检出率,HCC高危人群应当按图 4所示的要求定期专项体检、分阶段复诊,切勿讳疾忌医;非高危人群应当了解高危人群的标准,调整饮食与生活习惯,积极配合医院和社区的肝癌风险筛查。从集体角度看,医院和社区应做好慢性肝病与肝癌症状的科普,组织全民每年一度肝病筛查,及时向当地卫生局上报数据以便统计;同时也应当监督HCC高危人群与乙肝、丙肝病毒易感人群定期检查。

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