大学化学, 2021, 36(10): 2105024-0 doi: 10.3866/PKU.DXHX202105024

 

工作细菌——胃中的酸碱攻防战

曾森海, 陈芳俊, 陈子涵, 陈建成,

Bacteria at Work: The War of Acid and Base in the Stomach

Zeng Senhai, Chen Fangjun, Chen Zihan, Chan Kin Shing,

通讯作者: 陈建成, Email: kschan@nju.edu.cn

收稿日期: 2021-05-10   接受日期: 2021-07-1  

基金资助: 南京大学百位名师邀约项目
南京大学国际化课程建设项目

Received: 2021-05-10   Accepted: 2021-07-1  

Abstract

This article describes the whole process of Xiao Ming getting a Helicobacter pylori infection, detecting this bacterial infection and curing the disease. It tells how the gastric wall cells protect themselves from the harm of gastric acid, the survival strategies for Helicobacter pylori in stomach, the detection methods and the treatment of Helicobacter pylori infection.

Keywords: Helicobacter pylori ; Detection means ; Treatment ; Chemical principle

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曾森海, 陈芳俊, 陈子涵, 陈建成. 工作细菌——胃中的酸碱攻防战. 大学化学[J], 2021, 36(10): 2105024-0 doi:10.3866/PKU.DXHX202105024

Zeng Senhai. Bacteria at Work: The War of Acid and Base in the Stomach. University Chemistry[J], 2021, 36(10): 2105024-0 doi:10.3866/PKU.DXHX202105024

小明放学回家后立即从冰箱中拿出一个苹果,经过简单的清洗便吃了起来。他没有想到的是,这一举动引发了一场人体与细菌军团的生死博弈。

1 幽门螺旋杆菌的存活之道

这支细菌军团是由各种对人体有害的细菌,包括大肠杆菌、沙门菌、变形杆菌等组成的,他们分工明确,目标一致,即攻占人体这座几乎坚不可摧的城池。

首先,由大肠杆菌组成的先锋队进入人体的消化道,试图进攻到人体内部。但刚出发不久,便有细菌来报:“在人体的胃腔中有一大片护城河(图 1),而河水有极高的酸性,先锋队刚进入胃腔便被腐蚀得体无完肤。”此时营中有细菌窃窃私语道:“人体未损耗一兵一卒就全歼了我们的先锋队,真是不幸。”有的细菌抱怨道:“都怪我们没有仔细考察人体环境并做好充分准备!这都是人体精心为我们布下的防御系统。”

图1

图1   胃腔结构示意图


此时,将领细菌走了出来说道:“大家稍安勿躁,我们先仔细分析一番。”一个细菌首先提出了问题:“根据书中记载,人体城墙有一侧是浸润在护城河中,那为什么城墙毫发无损呢?”

此时幽门螺旋杆菌队长站出来说道:“首先,这面城墙极其特殊,城墙外侧细胞会分泌含有糖蛋白的大量黏液,这种黏液会覆盖在城墙表面,屏蔽氢离子,形成氢离子浓度梯度,借此避免护城河中的酸直接对城墙产生腐蚀和伤害,这是人体自我保护的第一道防线;其次,城墙内部的一种特殊细胞能分泌HCO3,城墙内少量HCO3也能渗到城墙外侧内,氢离子会与这种盐离子发生反应,生成酸性极弱的碳酸,不久便自发分解为水和CO2,以此降低了城墙周围河水的酸性(图 2) [1]

图2

图2   “城墙屏障”——黏液-碳酸氢盐屏障示意图


城墙自我保护的另一个方法是城墙经常自主更新, 老的细胞不断从城墙的表面脱落, 此时新细胞马上取而代之。”

听了此番言论细菌们纷纷叫好。将领问道:“看你对人体甚是了解,你有何应对之策?”

幽门螺旋杆菌队长回答道:“我体内有一种秘密武器,它可以生产氨气,这种碱性气体可以中和我周围河水的酸性,以确保我自己毫发无伤。

然而,这有一个必要条件即需以尿素为原料,经过我体内的脲酶将其分解为氨气[2, 3]。”

一个好奇的细菌忽然插嘴:“依我之见,尿素很难被分解产生氨气,让我解释一下原因:根据《细菌生存指南》,一个物质在水中解离,会产生水合氢离子(氢离子)和对应的碱。

而pKa就是一个物质在水中解离达到平衡时,溶液中水合氢离子的浓度乘以碱的浓度,再除以剩余的原物质的浓度的负对数。

pKa越大,说明这一物质达到解离平衡时,溶液中水合氢离子的浓度越小,溶液酸性越小[2]。换言之,这一物质就越难解离出氢离子,产生稳定的碱。根据书中资料,水的pKa为14,氨的pKa为36,粗略估计大约107分之一的水在平衡时解离出水合氢离子和氢氧根离子,而仅有大约1018分之一的氨在平衡时解离出水合氢离子和氨基负离子。这说明氨与水相比,氨在水中解离达到平衡时,产生水合氢离子和氨基负离子的限度是极小的,也就是说,氨基负离子相比氢氧根离子更难稳定存在,氨基比起羟基是更不易离去的基团。这表明在此种简单条件下,尿素几乎无法转化为氨气,那你们是如何让尿素上的氨基被羟基取代,从而生成氨气的呢?”

博学多才的幽门螺旋杆菌队长立刻答道:“这一反应的原理是这样的:尿素上的羰基因为氧原子和碳原子吸引电子的能力不同,氧原子会带上部分负电,而碳原子会带上部分正电,由于正负电荷的相互吸引和分子轨道的相互重叠,碳原子就被带正电的亲核试剂进攻形成新键。在我们的秘密武器脲酶的中心,有带正电的镍离子与羰基氧原子的孤对电子相互作用,导致π电子更向氧原子偏移,而这使得碳原子更显正电,增加了尿素的反应性。此外,与镍离子相互作用的羟基,由于氧的孤对电子与镍离子的空轨道形成配位键,使得氧原子更显负电,因而可以更好地进攻带部分正电的羰基碳原子。同时,这个羟基的酸性提升,有利于为氨基提供一个质子,这样就使要离去的基团从不稳定的氨基负离子变成了更稳定的氨,从而让这一反应更容易进行(图 3) [4]。”

图3

图3   脲酶催化机理示意图


一个细菌提问道:“反应的原料尿素,如何获取呢?”此时,报信的细菌回应道:“这个不需要担心,根据反馈,食物和城墙上细胞的分泌物中都含有少量尿素。”此时幽门螺旋杆菌队长说道:“太好了,这样我就可以和我的队友们轻装上阵了!我们的具体作战方案是进入消化道后,利用护城河中的尿素合成氨气,中和我们周边河水的酸性,以此自保。另外,护城河中的尿素由于黏液阻挡,大多扩散于城墙的外侧,较少扩散至河中。为获得足够的尿素,我们会附着在城墙的外侧,一是有利于我们的生存,二是有利于我们找准时机,一举击破人体城堡[5]。”

说完,幽门螺旋杆菌小队就走出军营,迈向征途。虽然许多幽门螺旋杆菌葬身于酸性的护城河中,但仍有不少细菌成功贴附于城墙上。它们分泌的毒素破坏城墙外表面。很快,城墙变得千疮百孔、面目全非。

2 幽门螺旋杆菌的检测之法

最近几天,小明总感到腹部隐隐作痛,常常在吃完饭后觉得胃部疼痛,在1–2小时以后才逐渐缓解。因此,小明决定前往医院寻求医生帮助。医生在听了小明的叙述并思考片刻后,面容严肃地告诉小明:“根据你的描述,我怀疑你的胃部已被幽门螺旋杆菌感染,这是一种螺旋形、微厌氧、对生长条件要求十分苛刻的细菌。1983年首次从慢性活动性胃炎患者的胃黏膜活检组织中分离成功,是目前所知能够在人胃中生存的唯一微生物种类。你现在必须立即接受检查,以便于对症治疗。”察觉到医生的凝重神情,小明也意识到了事情的严重性,立即说道:“那快让我去检查吧。”

医生递来一杯橙汁说道:“先喝下这杯橙汁,它可以迅速关闭你的十二指肠括约肌,以容纳胃内容物。接着,通过吸管向玻璃管中吐气,收集呼出的气体。”接下来,医生让小明喝下一杯含有13C标记的尿素的饮料。由于幽门螺旋杆菌可以通过脲酶在胃部催化尿素分解,产生CO2。因此,只要小明胃部有幽门螺旋杆菌,那么一定会呼出高于常量的13CO2。半小时后,医生再次收集小明呼出的气体,并同时将前后收集的两份样品用质谱检测,分析13C的含量。在小明焦急的等待下,检验结果出来了,在第二份样品中13C含量较第一份高约35倍,这意味着小明的胃部确实含有致病的幽门螺旋杆菌[6]。小明看到检测结果后十分着急,连忙问医生:“那我应该怎么办?会不会得胃癌?”医生冷静地告诉小明:“针对幽门螺旋杆菌感染已经有了许多治疗方法,你不必过度担心,按医嘱服药,一定能够治好的。”

而此时,幽门螺旋杆菌小队还不知道自己的行踪已经被敌人发现,莫大的危机正在袭来。

3 幽门螺旋杆菌的治疗之术

小明遵从医嘱服下了四联药物,阿莫西林和克拉霉素等抗生素药物一进入胃中,立刻引起了细菌军团的恐慌。一个细菌惊呼:“抗生素可是对付我们细菌的绝密武器!我听说,阿莫西林上的内酰胺基会水解生成多肽,与我们内膜上的转肽酶结合[7]并让它们失活,少了转肽酶,我们细菌就无法生产坚硬盔甲——细胞壁了。而且克拉霉素可以与我们细菌生产蛋白质的工厂——核糖体的小亚基可逆结合[8],要是被它们攻击了,我们短期内也很难生产出生存必备的蛋白质了!”幽门螺旋杆菌队长此时却平静地解释道:“护城河极低的pH,对于抗生素发挥作用也不利。许多抗生素在pH较低时并不稳定[9, 10],更易被离子化带上电荷。根据相似相溶原理很难自由通过脂溶性的细胞膜被吸收。同时,在pH较低时,我们绝大多数幽门螺旋杆菌也因为恶劣的条件处于停止分裂的休眠状态[11],合成细胞壁和蛋白质的速度都很慢,即使被抗生素攻击了,损失也很小。”果真,在抗生素的猛烈进攻下,幽门螺旋杆菌的大部队安然无恙地在休眠中存活了下来。

下一个进入胃腔的是奥美拉唑。这种武器非常奇怪,它不像抗生素一样直接进攻细菌,而是通过血液循环,进入城墙上负责将氢离子运入护城河的壁细胞中,通过与氢离子结合变成了有活性的亚磺酰胺。正常情况下,城墙上的壁细胞一被胃泌素等信使督促,便开始工作,通过细胞膜上像水泵一样的质子泵,将氢离子泵入护城河。可是,当存在亚磺酰胺时,质子泵上的半胱氨酸的巯基和亚磺酰胺的硫原子会“牵手”形成二硫键,被二硫键这一共价键牢牢结合住的质子泵,永久性失去了它的功能[12],无法将氢离子泵出细胞外。因此,在奥美拉唑的药物作用下,胃液中的氢离子逐步减少了(图 4)。

图4

图4   奥美拉唑抑制质子泵工作原理示意图


随着护城河里氢离子浓度的下降,细菌的生存条件也得到改善。幽门螺旋杆菌队长对将领细菌汇报道:“现在护城河的pH已经上升至6,我们不如趁这个机会,大量增殖,扩大我们的队伍,一举攻破人体。”幽门螺旋杆菌们放松了警惕,大量分裂[11]。就在这时,第二波抗生素的攻击来临了:正在分裂的幽门螺旋杆菌的转肽酶因为阿莫西林失活,细菌分裂所需的新细胞壁的原料——糖肽无法合成,失去了细胞壁盔甲的保护与支持。由于细菌内外液体压强的差异,水分渗入了幽门螺旋杆菌细胞内,细菌们最终涨破而亡[13]

最后一个来到胃里的,是枸橼酸铋钾胶囊,它的主要成分是含有三价铋离子的铋盐。在护城河的酸性环境下,枸橼酸铋钾会生成一块块保护膜,它的成分主要是胶体状的氧化铋沉淀。保护膜通过铋与蛋白的螯合作用[14],将城墙破损处牢牢覆盖住,阻碍护城河里的氢离子对城墙的进一步腐蚀,为城墙的修复争取了时间。

经过了两周药物武器的轮番袭击,寄居在城墙上的幽门螺旋杆菌已所剩无几,城墙也总算是修复完毕。幽门螺旋杆菌队长在临死前感慨道:“为了适应护城河中极高的氢离子浓度,我们进化出了那么多手段——镶嵌在城墙上、用秘密武器脲酶产生氨,终于抵抗得了如此低的pH。然而,人类对于酸碱的理解远超我们想象:他们攻其不备,通过药物提高护城河的pH,让我们放下防备之心,使我们最终被抗生素一举攻破。看来,只有深入理解人体中的酸与碱,才能在这场攻防战中获胜啊!”

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