李裕林先生生前是我国著名的有机合成化学家、化学教育家、功能有机分子化学国家重点实验室和兰州大学化学化工学院资深教授。他大学毕业后就来到兰州大学工作，在兰州大学化学学院近半个世纪的学术生涯中，他在艰苦的条件下满腔热忱地工作，多年讲授有机化学、有机合成和有机合成化学实验课程，并在复杂天然产物的全合成领域努力耕耘，取得了高水平的研究成果。他为人宽厚、虚怀若谷、一直深受同事们的推崇和学生们的爱戴。先生于2015年7月3日永远地离开了我们。先生一生在科研和教学方面建树很多，关于他的成就早已有文字报道，作为先生的学生，谨以这篇小文寄托我们所有弟子的哀思，表达我们对先生的深切缅怀之情。
先生于1934年出生于广东省五华县，少时家境极为贫寒，但他刻苦学习，1952年以优异的成绩被武汉大学化学系录取。那时新中国刚刚成立，在科教文卫方面百废待兴，他立志努力学习知识以报效祖国。上大学的四年中他专心读书，期间甚至没有回过一次家。1956年7月先生大学毕业，从小生长在鱼米之乡的他在“支援大西北，建设大西北”号召的感召下，义无返顾地踏上了前往贫瘠的大西北的征途。先生后来回忆他刚到兰州大学时，兰州还没有自来水，兰州大学在黄河边自己建了一个水塔以解决实验用水。当时实验室只有一些简单的玻璃仪器，合成出来的化合物要送到北京进行分析测试，获取结论需要很长时间。
刚到兰州大学的几年中先生主要从事教学工作，面向本科生讲授有机化学、有机合成、有机合成化学实验等课程，先生始终反对填鸭式知识灌输，认为这种教学方式不利于学生学习主动性的发挥和科学探究精神的培养。在课堂上他循循善诱，并将有机化学学科的最新成果和动态融入教学，先生启发式的人才培养风格受到学生的普遍欢迎。
1972年，已故的兰州大学有机合成领域的奠基人黄文魁先生带着先生和其他一些年轻教师开始研究具有抗癌活性的三尖杉酯碱的合成。三尖杉酯碱是从三尖杉属植物中分离得到的以三尖杉碱(cephalotaxine)为母核的一系列生物碱(图1)，其中三尖杉酯碱(harringtonine，Ⅰ)、高三尖杉酯碱(homoharringtonine，Ⅱ)、脱氧三尖杉酯碱(deoxyharringtonine，Ⅲ)、高脱氧三尖杉酯碱(deoxyhomeharringtonine，Ⅳ)对小白鼠淋巴白血病具有明显的抑制作用，当时人们猜测同时分离得到的异三尖杉酯碱(isoharringtonine，Ⅴ)可能也有抗肿瘤作用。20世纪70年代国际上多个实验室都在探索该类化合物的人工合成方法。三尖杉酯碱为脂类结构，但是将边链酸和三尖杉碱通过直接酯化法链接的尝试却不成功[1, 2]，这是因为边链酸和三尖杉碱的连接部位位阻太大，且边链酸和三尖杉碱上含有叔醇、烯醇醚等敏感性基团。
图1
图2
1974年报道的这条路线是第一条人工半合成脱氧三尖杉酯碱(Ⅲ)的路线，该路线又经优化，从异戊醛和苯甲酰甘氨酸经缩合水解生成关键中间体α-酮酸，转化为酰氯后和三尖杉碱作用得α-酮酰三尖杉碱(图2)[4]，该路线将关键步骤的产率提高到70%，而美国1974年发表的美国专利中的合成路线中关键步骤的产率仅为15%[5]。仿照脱氧三尖杉酯碱的合成，课题组在1979年、1980年和1981年分别完成了高三尖杉酯碱(Ⅱ)[6]、高脱氧三尖杉酯碱(Ⅳ)[7]和异三尖杉酯碱(Ⅴ)[8]的半合成，1982年完成了三尖杉酯碱(Ⅰ)[9]的半合成。1982年黄文魁先生在飞机事故中不幸离世，李裕林先生作为有机合成研究室的学术带头人，以交叉Pinacol反应为关键步骤完成了异三尖杉酯碱(Ⅴ)的第二条半合成路线[10]。除了三尖杉酯碱(Ⅰ)是文献中第三条合成路线，其他的4个三尖杉酯碱都是首次或首批完成其半合成。值得一提的是，这些研究是在文革时期顶着走资本主义路线的压力下进行的，而研究成果居同期世界领先水平，在此谨向当时参与课题组的有机合成前辈们致以崇高的敬意！homoharringtonine (高三尖杉酯碱)在2012年10月由美国FDA批准为治疗慢性髓细胞白血病的药物。包括兰州大学的黄文魁先生、李裕林先生、潘鑫复先生，以及全国其他参与三尖杉酯碱抗癌协作组的中国有机化学前辈们在其中也做出了不应被磨灭的贡献。
1986年，先生在国内率先开展了甾烷类生物标志化合物的合成研究。生物标志化合物(biomarker)来源于沉积在原油、煤中的远古生物体，在地质演化过程中没有或较少发生变化，基本保存了原始生化组分的碳骨架。利用合成的生物标记化合物，通过色谱可以快速对比鉴定从油页岩及原油中分离得到的烃类混合物的组成，对判断原油的来源、母质类型的成熟度的高低有重要意义。经过近十年的努力，课题组完成了甾烷类、4-甲基甾烷类、开裂甾烷类、γ-羽扇烷类及桉烷类五个系列共20余种生物标志化合物的合成。具有20S构型的甾烷是一类重要的生物标志化合物，但是它们不能直接由构型均为20R的天然甾醇转化合成，20S处的支链的立体控制性的引入就是合成的关键。先生由脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone)出发，通过Wittig反应在17位引入Z-构型的双键，运用铜锂试剂的1, 3-手性转移反应，高立体选择性地引入20S手性中心，经立体选择性的催化加氢和还原得到目标20S构型的生物标志甾烷(图3)[11]。
图3
在研究生物标志化合物合成同时，先生还开展了黄酮类化合物的研究。黄文魁先生于1979年从采自甘肃临桃的瑞香狼毒中分离得到了第一个在3-3ʹ位相互连接的双黄酮化合物狼毒素(chamaejasmine)，生物活性研究表明狼毒素具有抗肿瘤、抗菌和抗疟疾等活性。先生从均苯三酚出发，对酚羟基进行保护后与琥珀酰氯反应得到二酮，对邻位的酚羟基选择性地去甲基保护后引入苄酯，然后通过关键的Baker-Venkataraman重排，高收率地将两个苄酯重排到羰基的α-位，进一步的关环反应后就成功构建了3-3ʹ位连接的双黄酮chamaejasmine的母核结构(图4)[12]。由于狼毒素非常显著的生物活性，合成化学家多次尝试对其进行全合成，最终在2005年由先生的弟子李卫东教授完成了狼毒素的首次全合成[13]。在黄酮类天然产物的合成研究中先生先后完成了40余种黄酮天然产物的全合成，其中近30种黄酮化合物为首次合成。
图4
具有十四元碳环的西松烷类大环二萜类天然产物分子内具有多个特定构型的双键和取代官能团，由于该类天然产物在母体中含量甚微并具有潜在生物活性，寻找这类化合物的高效人工合成方法是20世纪80年代国际上热门的研究领域。这类化合物的合成难点在于如何高效地构筑十四元碳环，分子内低价钛试剂诱导的二羰基偶联烯化反应(McMurry反应)可以用于构建用其他方法难以实现的大环结构。
图5
图6
图7
与上述工作同时，先生还开展了桉烷类和沉香呋喃类二环倍半萜类天然产物的全合成研究。桉烷酸和桉烷酸酯是一类广泛分布于自然界的二环倍半萜，课题组首先由便宜易得的香芹酮经三步反应得到具有桉烷骨架的二酮，但是尝试多种常规的烯丙位氧化方法均不能在桉烷支链的烯丙位上引入羟基或醛基。1993年，课题组创造性地用过氧化氢和Vilsmeier试剂的组合在桉烷支链的烯丙位上引入氯原子，然后转化为相应的桉烷酸或酯[22]，此方法后来被广泛用于合成其他天然的桉烷酸或酯。1996年课题组报道了由二氢香芹酮高效制备(+)-α-莎草酮(cyperone)的方法[23]，进而完成了桉烷酸(+)-3-Oxoeudesma-4, 11, (13)-diene-12-oic acid的不对称全合成(图8)[23]。
图8
图9
我是1992年作为硕士研究生进入先生的课题组学习的，记得当时正在尝试(±)-cembrenene的全合成。有一天早上在实验室做了一个需要加热回流的反应，到中午还没有反应完全，其他同学都去食堂吃午饭了，我则需要留在实验室看着这个回流反应。我正一个人百无聊赖地坐在通风橱前，先生推门走进了实验室，他从门口开始巡视每个通风橱里正在进行的反应，走到我旁边时我拿出实验记录本给他看了我的反应式，先生看了一眼我深浸在油浴锅里的反应瓶，不禁皱起了眉头，他说我的反应瓶里溶液上面的烧瓶壁上析出了一圈固体，如果那是原料的话就会因为脱离反应体系而反应缓慢。我说我也正为这事着急，并说刚才已经用刮刀将瓶壁上的固体推进反应液几次，可是只要将圆底烧瓶浸入油浴里，不一会儿功夫就会产生一圈新的固体。先生听后微微一笑，伸手将我正在进行反应的圆底烧瓶从油浴中抬高了一些，使瓶内的液面略高于油浴液面，然后他就转身走出了实验室。我注视着反应瓶，果然，当烧瓶内的液面略高于油浴液面时，在瓶壁上冷却下来的溶剂不断冲刷烧瓶内壁，瓶壁上就再也不形成固体了。虽然只是一个小技巧，但是先生的博大精深令我深深折服，同时也领悟到在合成实验室里，我要学的东西还多着呢！
基于先生在三尖杉酯碱类生物碱的合成中的贡献，研究成果“脱氧三尖杉酯碱的合成”获1978年全国科学大会奖，“三尖杉酯类生物碱的合成”获1982年国家自然科学三等奖。基于他独立开创的生物标志化合物、黄酮类、大环二萜类、桉烷类和沉香呋喃类天然产物的全合成，2004年先生荣获中国化学会有机化学委员会和中科合臣化学基金会授予的“有机合成创造奖”，并成为首批“兰州大学资深教授”。
2006年6月先生光荣退休，即便在退休之后，他还时常回到实验室与研究组的学生们讨论学术问题。每逢他的重要寿辰，学生们总要欢聚一堂为他庆祝一番。2014年是先生的80大寿，历届学生从国内外赶来为他祝寿，在兰州大学举办了专题学术研讨会，并且出版了《筚路蓝缕，以启山林》的纪念文集[26]，文集中收录了先生48篇代表性的中英文论文。不幸的是先生因病在2015年7月3日离开了我们，先生虽然已经离我们而去了，但是恩师的教诲仍然铭记在每个学生的心中。
如今回顾先生所合成的天然产物的结构虽不十分复杂，但是这些天然产物的全合成工作在当时的条件下是国内领先的，多年扎实的研究给后人留下了许多可以借鉴和运用的合成思路和合成方法。先生的主要研究生涯是在十年动乱时期以至改革开放初期，先生以及其他前辈们在中国西北边陲的坚持换来了如今兰州大学有机合成化学在国际上的声誉，先生先后培养了33位博士，31位硕士和2位博士后，这些弟子遍布国内外的学术界和工业界。我想我和先生的其他所有学生，以及从我们身上继承先生精神的我们的学生，是先生毕生从事有机合成化学工作的“主要产品”。
参考文献
