“绿色化学”已成为时代的主题，利用催化量的不含金属的有机小分子催化反应，成为构筑新型分子骨架的重要方法，是绿色化学发展的重要方向。卡宾催化剂是具有代表性的一类有机小分子催化剂，它在有机反应中扮演着重要角色。氮杂环卡宾催化具有无可比拟的优点：反应条件温和、选择性好、对环境友好、大部分催化剂前体在水和空气中相对稳定、可以通过改变氮原子上的取代基来对卡宾的空间和电子效应进行调控等。当氮杂环卡宾催化剂结构中存在手性环境时，它可以诱导出手性的产物。
本文在本科知识点卡宾和安息香缩合反应的基础上再拓展，介绍氮杂环卡宾催化的安息香缩合反应。目的在于通过延伸本科教学内容，开拓大学生的知识视野；通过对已有知识的归纳、整理、思考，提高发现问题、分析问题和解决问题的能力。
1 卡宾和氮杂环卡宾
卡宾又称碳烯，是含二价碳的中性化合物，通式用R1R2C：表示。碳原子与两个原子或基团以共价键结合，碳原子上还有两个电子。卡宾周围有六个电子，属于缺电子体系，很不稳定，是一类难以被分离的反应活性中间体，反应以亲电性为主[1]。与传统的缺电子卡宾不同，氮杂环卡宾是富电子的亲核性化合物。中心碳原子是sp2杂化，周围有六个电子，其中两个孤电子在同一个sp2杂化轨道上[2]。从诱导效应来看，与卡宾碳原子相连的两个杂原子的电负性较大，杂原子的吸电子作用使得卡宾碳原子上的孤电子对趋于稳定；从共轭效应考虑，碳原子上空的p轨道与临近杂原子上p轨道的孤电子对发生重叠形成三中心四电子的共轭体系，使卡宾碳原子周围的电子密度增大，亲核性加强；同时，N原子上连接的给电子基团也能够增加卡宾碳原子的亲核性；综合两种因素，氮杂环卡宾是一个富电子、相对稳定的体系。常见的氮杂环卡宾结构可以分为四种类型：ⅰ)噻唑类，ⅱ)咪唑类，ⅲ)咪唑啉类，ⅳ)三唑类(图1)。
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2 氮杂环卡宾催化安息香缩合反应
安息香缩合是指两分子芳香醛在氰离子催化下进行缩合生成一个偶姻分子的反应。最早的研究可以追溯到1832年，Wöhlerr和Liebig [15]发现氰根负离子(CN‒)可以催化苯甲醛的安息香缩合反应。1903年，Lapworth [16]提出了该反应的机理，认为氰离子首先进攻一分子苯甲醛，然后去质子化生成碳负离子中间体，再进攻另一分子苯甲醛，最终完成反应。对这种现象，Seebach小组[17]提出了极性反转的概念。1943年，Ukai等[18]发现维生素B1也可以催化苯甲醛的安息香缩合反应，可以避免使用髙毒氰化物作为反应的催化剂[1]。随后，化学家经过深入研究发现维生素B1是噻唑盐类化合物，1958年Breslow [19]对该反应提出了催化机理(图4)。噻唑盐i1在碱性条件下失质子生成卡宾2，2作为亲核试剂进攻苯甲醛生成中间体3，再经过质子转移形成更稳定的噻唑-烯胺中间体4 (又叫Breslow中间体)，此时醛羰基碳由原来的亲电性变为亲核性(极性反转，umpolung或polarity inversion)，接下来再与另一分子苯甲醛发生加成反应最终生成安息香。
图4
3 氮杂环卡宾催化的不对称安息香缩合反应
图5
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3.1 氮杂环卡宾催化不对称安息香自身缩合反应
1966年，Sheehan和Hunneman [23]报道了第一个氮杂环卡宾催化的不对称安息香反应，得到了22% ee (enantiomeric excess)值的产物。此后众多科研工作者开始发展更为有效和更高选择性的氮杂环卡宾用于安息香自身缩合反应[24]。2009年，Connon研究组[25]以焦谷氨酸为起始原料，合成了新型的三氮唑卡宾催化剂iv3(图7)，该催化剂对苯甲醛的安息香缩合反应十分有效，催化剂与反应物通过形成分子间氢键有效控制了反应的选择性，最终以高达> 99%的ee值和90%的产率得到安息香产物，其他芳香醛的安息香缩合产物的选择性略有下降。在反应过程中，首先三氮唑盐在碱的作用下形成活性卡宾，然后卡宾作为亲核试剂进攻苯甲醛，经质子转移形成Breslow中间体。此时，苯甲醛中羰基碳的极性发生了反转，最后具有亲核性的Breslow中间体去进攻另外一分子苯甲醛，完成自身缩合反应。卡宾和氰离子催化的安息香缩合反应机理相同，都采用了极性反转的策略。
图7
值得一提的是芳香醛目前可以高对映选择性地得到自身缩合产物，然而脂肪醛自身缩合反应的对映选择性较低，底物范围很窄，有待进一步发展。
3.2 氮杂环卡宾催化的不对称交叉安息香缩合反应
氮杂环卡宾不仅可以催化醛自身发生缩合反应，也可以催化不同的醛、醛和酮、醛和亚胺等之间的交叉安息香缩合反应。相对于自身缩合反应，交叉缩合反应相互竞争反应多，化学选择性问题突出，副反应较多，高效实现不对称交叉缩合反应是该研究领域的一个难题。
尽管不同醛之间的交叉安息香缩合外消旋反应已经取得了较好的进展，然而，该反应的不对称合成仍没有取得较理想的结果。原因可能是产物易发生碱引发的烯醇化或者逆安息香缩合反应导致手性产物外消旋化，导致这类反应的对映选择性不是很高。Connon [26]和Yang [27]等课题组对不同醛之间的不对称交叉安息香缩合反应进行了研究，结果都以中等的对映选择性实现了单一反应。2017年，Ukaji研究组[28]报道了新型连有吡啶环的三氮唑卡宾前体iv4催化的芳香醛和脂肪醛之间的不对称交叉安息香缩合反应(图8)，最高以69% ee得到手性α-羟基酮产物。作者认为吡啶环上的N原子和Breslow中间体上的羟基形成分子内氢键能够加强中间体构型的稳定性。芳香醛和脂肪醛之间以及不同脂肪醛之间的不对称交叉缩合反应目前还没有取得较理想的实验结果，需要发展出新的催化体系来克服这类反应中存在的难题——竞争反应多、立体选择性差。
图8
图9
2001年，Murry等[32]报道了第一个醛和亚胺之间的交叉安息香缩合反应，得到了各种α胺基酮化合物。2012年，Rovis研究组[33]报道了手性三唑类卡宾前体iv6催化脂肪醛和N-Boc保护的亚胺之间的不对称交叉安息香缩合反应，高对映选择性地生成了手性α-胺基酮化合物。直链的醛参与反应以较高的收率得到产物，支链的醛参与反应产率较低(图10)。醛和亚胺之间的交叉安息香缩合反应取得的结果比较突出，Ye等[34]实现了α, β-不饱和醛与连有三氟甲基的亚胺发生氮杂缩合反应；Chi等[35]实现了α, β-不饱和醛羰基碳与3-吲哚亚胺的反应。反应中醛或α, β-不饱和醛和卡宾反应，羰基碳转变成亲核性，再进攻亚胺得到手性α-胺基酮化合物。
图10
4 结语
本文主要介绍氮杂环卡宾催化的不对称安息香缩合反应。总体来说，氮杂环卡宾催化的自身缩合反应、醛和酮、醛和亚胺之间的不对称安息香缩合反应进展较好；然而不同醛之间的不对称交叉安息香缩合反应的选择性不够高、底物范围不够广泛等问题依然存在；因此，设计新颖的氮杂环卡宾催化剂解决这一问题将具有重要意义。氮杂环卡宾是催化功能较为强大的有机小分子催化剂，可以催化Stetter反应、α, β-不饱和醛β位的极性翻转反应、酯基交换反应、开环反应、环加成反应、氢酰化反应、取代反应等。尽管如此，许多新类型催化反应需要进一步去实现。随后，争取把氮杂环卡宾催化的不同类型反应逐一归纳整理出来，并随着学科的发展持续更新知识体系，供大家交流学习、参考，为丰富本科教学内容添砖加瓦。
参考文献
