氢气(hydrogen)，化学式为H2，是一种双原子气体分子，由两个氢原子通过共用一对电子构成。氢气是自然界中最小的分子，最轻的气体，密度只有空气的十四分之一。氢气在我们的生活中占据非常重要的地位，由于氢气可以选择性地清除羟基自由基(∙OH)和过氧亚硝基阴离子(ONOO−)，同时又不影响其他具有生理功能的活性氧物质，可以将氢气应用于医学领域，氢气已被证实对众多的疾病具有显著的预防和治疗效果。氢气是一种重要的工业原料，可以用于合成氨、甲醇、醛等一些重要的化合物；也可以用作还原剂，还原烯烃、醛、酮等不饱和键，特别是在手性催化剂的存在下进行的不对称氢化，广泛应用于天然产物和药物的合成中。与此同时，氢气作为一种可再生的清洁能源受到人们越来越多的关注。本文对氢气的发现史以及氢气在医学健康、合成化学中的重要作用进行阐述。
1 氢气的发现史
早在16世纪，瑞士医生帕拉赛斯(Paracelsus)将铁屑与酸放在一起得到一种会燃烧的气体，这个气体就是氢气，但由于当时他没有对其做进一步的研究，错失了在化学元素发现史上留名的机会。到17世纪，比利时的科学家海尔蒙特(Helmont)在偶然间也接触过氢气，却没有将它分离并收集起来研究。虽然英国的化学家波义尔也曾经偶然收集过这种气体，但也未对其进行研究。真正抓住机会的是英国化学家卡文迪许(Cavendish)。1766年，卡文迪许在一次实验中，不小心将铁片掉进了盐酸溶液中，发现溶液中产生了许多气泡，这种现象立即引起了卡文迪许的极大兴趣。他通过排水法将该气体收集起来并进行了仔细研究，发现该气体与空气混合后遇火星会爆炸，在空气中燃烧后会生成水等一系列实验结果。由于卡文迪许第一个将氢气收集起来并进行了研究，因此成为了化学元素发现史上氢气的公认发现者。然而，由于受到燃素论的影响，卡文迪许一度认为这种气体是一种燃素。直到1787年，法国化学家拉瓦锡(Lavoisier)正式提出氢是一种元素，由于氢气燃烧后生成水，所以把这种易燃气体命名为“氢”，意思是水的生成者[1]。
2 氢气的医学用途
最初，人们认为氢气是一种生理学惰性气体，将其应用于潜水领域，替代压缩空气中的氮气，消除由高压氮气引起的氮麻醉问题[2]。1975年，Dole等[3]在研究中发现使用8个大气压含97.5%氢气和2.5%氧气的混合气体对小鼠的鳞状细胞癌具有治疗作用，这是最早关于氢气生物学作用的报道。但由于条件苛刻、操作困难等因素，并未引起生物学家的关注。直到2007年，Ohsawa等[4]在研究中证实，使用2%的氢气对大鼠的脑缺血再灌注损伤具有治疗作用，同时提出了氢气具有选择性还原的特点，只对体内的羟基自由基(∙OH)和过氧亚硝基阴离子(ONOO−)产生作用。该结果一发表就受到了生物学家的广泛关注，并掀起了氢气生物学效应研究的热潮。
由于氢气的相对分子质量小，所以氢气具有渗透和穿透能力强、扩散速度快的特点，进入人体后能快速地扩散到所需区域发挥抗氧化作用，同时氢气具有很高的生物安全性，无毒无残留，与氧化剂作用后得到水，因此氢气是一种非常理想的药物。越来越多的研究表明氢气对多种疾病具有很好的治疗效果。泰山医学院的刘东杰等[5]对近年来氢分子在缓解眼科方面疾病的研究进展进行了介绍，指出氢气可以减轻由氧化应激和炎症所引起的眼部损伤，通过向眼部滴注富含氢气的生理盐水，能对视网膜和角膜损伤起到保护作用，对白内障具有治疗作用。作者还对氢气在缓解眼科疾病中的作用机制进行了阐述，为氢气在临床上眼科疾病中的应用和研究提供了基础。西安交通大学生命科学与技术学院的刘健康等[6]对氢气分子在心脏损伤中的治疗作用进行了综述，指出氢气可以有效地清除心脏损伤所产生的∙OH并增强机体的抗氧化能力，能抑制损伤组织产生的促炎因子并活化淋巴细胞产生的肿瘤坏死因子TNF-α和干扰素IFN，从而减少因电离辐射对心肌造成的损伤，缓解心脏缺血再灌注损伤，对心脏移植、心肺流转术等造成的心脏损伤都具有很好的预防和治疗效果。氢气对结肠损伤具有保护作用，对心血管疾病、消化系统、呼吸系统等多方面疾病具有显著的预防和治疗效果[7-11]。目前氢气医学已从基础研究走向临床应用。北京工业大学的谢飞等[12]对当前氢分子在临床应用中的研究进展进行了介绍，指出氢分子在肿瘤、Ⅱ型糖尿病和高尿酸血症等代谢相关疾病、脑梗死和脊髓损伤等神经系统疾病、胃食管反流病、类风湿关节炎等疾病的临床应用中都表现出不错的效果，为氢分子大规模、多中心的临床试验提供了参考。图1对氢气在医学上的应用领域进行了总结。
图1
3 氢气在合成化学中的用途
氢气是非常重要的工业原料，在合成中具有广泛应用，可以用作合成氨、甲醇、醛等，也可以用作还原剂，还原烯烃、醛、酮等不饱和键。氨的主要用途是用于制造氮肥，是目前世界上产量第二大的化学品，氢气是合成氨的主要原料。合成氨是一个可逆反应，早期需要在高温高压下进行，通过加入催化剂可以降低反应的温度和压力。2017年，中国科学院大连化学物理研究所的陈萍等[15]报道了一种过渡金属-氢化锂的“双活性中心”的催化剂体系，在温和的条件下实现了氨的合成，该实验结果证明了双中心作用机制下，可实现温和条件下氨的合成，为低温高效的氨合成催化剂的设计和开发提供了思路[16]。甲醇是有机合成工业中的主要原料之一，可以用来制备甲醛、对苯二甲酸二甲酯、醋酸、聚乙烯醇等。一氧化碳和氢气的混合气体称为水合气，可由煤、焦炭等气化产生，经过纯化后送至合成系统合成甲醇[17]。图2是氢气用于合成氨和甲醇的化学反应方程式。
图2
烯烃的氢甲酰化反应是用于合成醛类化合物的重要方法之一，是指在过渡金属催化下烯烃与H2和CO反应得到比原烯烃多一个碳的醛(图3)。由于醛是非常重要的工业原料，它既能被还原成低氧化态醇，又能被氧化成高氧化态羧酸及其衍生物，还能发生还原胺化得到有机胺等多种重要的化学品，因此烯烃的氢甲酰化反应是当今工业上规模最大的工业反应之一[18, 19]。在支链氢甲酰化反应中，如果使用手性催化剂，则可以得到光学活性醛，称为不对称氢甲酰化。中国科学院上海有机化学研究所的丁奎岭课题组[20]以及南方科技大学的张绪穆课题组[21]都发展了各自的手性膦配体(图4)，成功实现烯烃的不对称氢甲酰化反应。如2006年，张绪穆课题组[22]发展了一类手性双齿膦-亚膦酰胺配体(R, S)-NEt-Yanphos 2 (结构2)，该配体中含有两个手性联萘和一个二苯基膦(PPh2)配位单元，与萘骨架相连处含有一个NEt基团，能与铑形成一个非常紧密的手性空间，在铑催化的苯乙烯衍生物和醋酸乙烯酯的不对称氢甲酰化反应中给出了优异的对映选择性(最高转换数TON = 10000)。该催化体系与以往的Rh/(R, S)-BINAPHOS催化体系相比，反应的区域选择性相当，反应压力更低，对映选择性更好。2008年，丁奎岭课题组[23]以苯环作为骨架发展了一种C2对称的手性双齿膦酸酯配体3 (结构3)，苯环的邻位上有两个亚磷酸酯，同时与磷相邻的两个酚氧环能提供很大的位阻，使铑催化中心形成一个较大位阻差异的反应空腔，该配体在铑催化苯乙烯衍生物、醋酸乙烯酯和丙烯腈的不对称氢甲酰化反应中显示出了较高的区域选择性和对映选择性(最高TON = 10000)。随后，他们又合成了基于二茂铁骨架的手性双齿膦酸酯配体4 (结构4)，发现该手性配体在铑催化的苯乙烯衍生物和醋酸乙烯酯的不对称氢甲酰化反应中，都表现出了很好的区域选择性，但对映选择性仅在醋酸乙烯酯中较好，在苯乙烯衍生物中对映选择性不理想[24]。2018年，张绪穆课题组[25]在(R, S)-NEt-Yanphos 2的基础上又发展了新的双齿膦-亚膦酰胺配体5 (结构5)，用于α-甲基苯乙烯类化合物的不对称氢甲酰化，得到了1, 1-二取代非官能团化烯烃的不对称氢甲酰化的最好结果，该催化体系能将反应规模放大到克级，同时不影响反应的对映选择性。
图3
图4
在催化剂的作用下，氢气与不饱和有机化合物(如烯烃、炔烃、醛、酮和亚胺等)的反应称为催化氢化，具有高效、经济及清洁的优点，是非常重要的反应之一，在工业中应用非常广泛。如通过苯催化加氢得到的环己烷，可用于生产环乙醇、环己酮及制造尼龙-66的单体己内酰胺等[26]；将植物油氢化能得到人造奶油，可以作为奶油的替代品使用；在肥皂及甘油的制备过程中也涉及到氢化。如果在手性催化剂的存在下，氢气分子加成到有机化合物的不饱和键中，诱导产生具有光学活性产物则称为不对称催化氢化，它广泛应用于天然产物、药物等的合成中。美国的Knowles教授在1968年应用手性膦配体与金属铑形成的手性催化剂实现了不对称催化氢化，虽然实验结果不是很理想，但该反应开创了不对称催化合成手性分子的先河。随后，Knowles教授利用不对称催化氢化实现了治疗帕金森病的L-多巴胺的合成。日本的Noyori教授以手性双齿膦配体BINAP与过渡金属形成手性催化剂实现了高效的不对称催化氢化，为多种手性药物的工业合成提供了方法[27]。这两位科学家由于在不对称催化氢化方面所做出的杰出贡献而荣获2001年的诺贝尔化学奖。迄今为止，科学家们已经发展出了许多高效的手性配体及催化剂，应用于羰基化合物、亚胺、烯烃等不饱和键的不对称催化氢化中。如南开大学化学学院的周其林课题组[28-33]发展了一系列高效的基于手性螺环的催化剂用于不饱和羰基酸、酮、亚胺、烯胺等的不对称催化氢化。图5是周其林课题组发展的手性螺环膦-噁唑啉配体的铱络合物催化剂用于不饱和羰基酸的不对称氢化，显示出了优异的反应活性和对映选择性，最高能得到99.8%的对映选择性，转换数TON最高达10000，反应操作简单，条件温和，所需压力较低(< 12大气压)。相比现有的手性钌铱催化剂，更适合实际应用。以该类手性铱催化的不饱和羰基酸的不对称氢化为关键步骤，合成了多种手性药物和手性天然产物，大大扩展了手性铱催化剂的应用范围。
图5
4 结语
氢气虽小，但作用重大，能选择性地清除人体内的羟基自由基(∙OH)和过氧亚硝基阴离子(ONOO−)，对多种疾病具有显著的预防和治疗效果；氢气是一种重要的工业原料，在合成中具有广泛应用，也可以用作还原剂还原不饱和键；同时氢气也是一种可再生的清洁能源，受到人们越来越多的重视。当然氢气的应用还面临诸多问题，例如，人们对氢气在疾病中的作用机制还不是很清楚；氢气的制取技术还不成熟，存在能耗高的缺点；氢气的存储运输方面还受到种种限制。“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”，相信通过大家的共同努力，氢气将会有更广阔的应用前景，将会为我们带来更美好的明天。
参考文献
DOI:10.1038/nchem.2595 [本文引用: 1]
DOI:10.1002/chem.200800388 [本文引用: 1]
DOI:10.1016/j.tetlet.2008.06.012 [本文引用: 1]
DOI:10.1021/jacs.8b00275 [本文引用: 1]
