Natural products (the secondary metabolites) are the gifts from mother nature to human beings. Because of their complex skeletons and promising pharmaceutical values, structural identification and chemical synthesis of natural products have drawn much attention from synthetic community. Although remarkable achievements have been made in the total synthesis of natural products, there still remain significant challenges concerning long synthetic route, low yield and the lack of selectivity in chemical synthesis. Nature is the best chemist, and it uses various enzymes as catalysts to efficiently synthesize natural products. Exploring the mystery of how nature produces complex and diverse natural products at the genetic level not only provides inspiration for the further development of organic synthesis, but also lays the foundation for the vast utilization of effective enzymes to produce medicine and functional material for humans.
GAO Lei. Biosynthesis of Natural Products: Exploring the Secret of How Nature Produces the Secondary Metabolites. University Chemistry[J], 2019, 34(12): 45-53 doi:10.3866/PKU.DXHX201909006
吗啡(morphine)作为第一个被分离的天然产物，具有十分重要的药用价值，2013全年吗啡类药物的销售额高达116亿美元[25]。这样一个明星分子吸引着生物合成化学家研究其生物合成路线。吗啡的生物合成研究早在20世纪50年代就开始了，A. R. Battersby等人[26]通过C14标记实验首先证明了吗啡是由酪氨酸转化而来。通过C14标记中间体的喂养实验，1967年G. W. Kirby [27]在前人的基础上总结出了morphine的生物合成途径，他认为由酪氨酸出发，首先生成norlaudanosoline，然后依次转化成reticuline、salutaridine、salutaridinol、thebaine和codeine，最后生成morphine，如图5所示。在此推测的生物合成基础上，早期的研究者们希望通过活性导向的蛋白分离来验证这些过程的确是由酶催化产生的，例如，1993年，Meinhart H. Zenk等人[28]通过制备罂粟细胞的微粒体，成功检测到将(R)-reticuline转化为salutaridine的活性，并证明了催化该过程的酶是依赖NADPH和氧气的P450酶，随后他们又证明了salutaridinol acetyltransferase的存在[29]。由于测序技术等各种手段的限制，当时并没有鉴定这些蛋白的序列信息。现代分子生物学的发展，特别是测序技术的提高，以及各种组学(转录组、代谢组等)的普及，大大加速了吗啡生物合成基因的鉴定和表征。例如，1999年Toni M. Kutchan等人利用蛋白分离以及测序，得到了codeinone reductase的部分氨基酸序列，在此基础上，从罂粟cDNA中成功扩增和表达了codeinone reductase [30]；2001年，他们成功在罂粟cDNA中扩增和表达了salutaridinol acetyltransferase [31]，2009年，他们又成功鉴定和表征了salutaridine synthase (CYP719B1) [32]。2015年，Ian A. Graham [33]和Peter J. Facchini [34]两个课题组分别报道了催化(S)-reticuline生成(R)-reticuline的reticuline epimerase，至此，吗啡的整条生物合成途径已基本阐明清楚。
... 吗啡(morphine)作为第一个被分离的天然产物，具有十分重要的药用价值，2013全年吗啡类药物的销售额高达116亿美元[25].这样一个明星分子吸引着生物合成化学家研究其生物合成路线.吗啡的生物合成研究早在20世纪50年代就开始了，A. R. Battersby等人[26]通过C14标记实验首先证明了吗啡是由酪氨酸转化而来.通过C14标记中间体的喂养实验，1967年G. W. Kirby [27]在前人的基础上总结出了morphine的生物合成途径，他认为由酪氨酸出发，首先生成norlaudanosoline，然后依次转化成reticuline、salutaridine、salutaridinol、thebaine和codeine，最后生成morphine，如图5所示.在此推测的生物合成基础上，早期的研究者们希望通过活性导向的蛋白分离来验证这些过程的确是由酶催化产生的，例如，1993年，Meinhart H. Zenk等人[28]通过制备罂粟细胞的微粒体，成功检测到将(R)-reticuline转化为salutaridine的活性，并证明了催化该过程的酶是依赖NADPH和氧气的P450酶，随后他们又证明了salutaridinol acetyltransferase的存在[29].由于测序技术等各种手段的限制，当时并没有鉴定这些蛋白的序列信息.现代分子生物学的发展，特别是测序技术的提高，以及各种组学(转录组、代谢组等)的普及，大大加速了吗啡生物合成基因的鉴定和表征.例如，1999年Toni M. Kutchan等人利用蛋白分离以及测序，得到了codeinone reductase的部分氨基酸序列，在此基础上，从罂粟cDNA中成功扩增和表达了codeinone reductase [30]；2001年，他们成功在罂粟cDNA中扩增和表达了salutaridinol acetyltransferase [31]，2009年，他们又成功鉴定和表征了salutaridine synthase (CYP719B1) [32].2015年，Ian A. Graham [33]和Peter J. Facchini [34]两个课题组分别报道了催化(S)-reticuline生成(R)-reticuline的reticuline epimerase，至此，吗啡的整条生物合成途径已基本阐明清楚. ...
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1958
... 吗啡(morphine)作为第一个被分离的天然产物，具有十分重要的药用价值，2013全年吗啡类药物的销售额高达116亿美元[25].这样一个明星分子吸引着生物合成化学家研究其生物合成路线.吗啡的生物合成研究早在20世纪50年代就开始了，A. R. Battersby等人[26]通过C14标记实验首先证明了吗啡是由酪氨酸转化而来.通过C14标记中间体的喂养实验，1967年G. W. Kirby [27]在前人的基础上总结出了morphine的生物合成途径，他认为由酪氨酸出发，首先生成norlaudanosoline，然后依次转化成reticuline、salutaridine、salutaridinol、thebaine和codeine，最后生成morphine，如图5所示.在此推测的生物合成基础上，早期的研究者们希望通过活性导向的蛋白分离来验证这些过程的确是由酶催化产生的，例如，1993年，Meinhart H. Zenk等人[28]通过制备罂粟细胞的微粒体，成功检测到将(R)-reticuline转化为salutaridine的活性，并证明了催化该过程的酶是依赖NADPH和氧气的P450酶，随后他们又证明了salutaridinol acetyltransferase的存在[29].由于测序技术等各种手段的限制，当时并没有鉴定这些蛋白的序列信息.现代分子生物学的发展，特别是测序技术的提高，以及各种组学(转录组、代谢组等)的普及，大大加速了吗啡生物合成基因的鉴定和表征.例如，1999年Toni M. Kutchan等人利用蛋白分离以及测序，得到了codeinone reductase的部分氨基酸序列，在此基础上，从罂粟cDNA中成功扩增和表达了codeinone reductase [30]；2001年，他们成功在罂粟cDNA中扩增和表达了salutaridinol acetyltransferase [31]，2009年，他们又成功鉴定和表征了salutaridine synthase (CYP719B1) [32].2015年，Ian A. Graham [33]和Peter J. Facchini [34]两个课题组分别报道了催化(S)-reticuline生成(R)-reticuline的reticuline epimerase，至此，吗啡的整条生物合成途径已基本阐明清楚. ...
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1967
... 吗啡(morphine)作为第一个被分离的天然产物，具有十分重要的药用价值，2013全年吗啡类药物的销售额高达116亿美元[25].这样一个明星分子吸引着生物合成化学家研究其生物合成路线.吗啡的生物合成研究早在20世纪50年代就开始了，A. R. Battersby等人[26]通过C14标记实验首先证明了吗啡是由酪氨酸转化而来.通过C14标记中间体的喂养实验，1967年G. W. Kirby [27]在前人的基础上总结出了morphine的生物合成途径，他认为由酪氨酸出发，首先生成norlaudanosoline，然后依次转化成reticuline、salutaridine、salutaridinol、thebaine和codeine，最后生成morphine，如图5所示.在此推测的生物合成基础上，早期的研究者们希望通过活性导向的蛋白分离来验证这些过程的确是由酶催化产生的，例如，1993年，Meinhart H. Zenk等人[28]通过制备罂粟细胞的微粒体，成功检测到将(R)-reticuline转化为salutaridine的活性，并证明了催化该过程的酶是依赖NADPH和氧气的P450酶，随后他们又证明了salutaridinol acetyltransferase的存在[29].由于测序技术等各种手段的限制，当时并没有鉴定这些蛋白的序列信息.现代分子生物学的发展，特别是测序技术的提高，以及各种组学(转录组、代谢组等)的普及，大大加速了吗啡生物合成基因的鉴定和表征.例如，1999年Toni M. Kutchan等人利用蛋白分离以及测序，得到了codeinone reductase的部分氨基酸序列，在此基础上，从罂粟cDNA中成功扩增和表达了codeinone reductase [30]；2001年，他们成功在罂粟cDNA中扩增和表达了salutaridinol acetyltransferase [31]，2009年，他们又成功鉴定和表征了salutaridine synthase (CYP719B1) [32].2015年，Ian A. Graham [33]和Peter J. Facchini [34]两个课题组分别报道了催化(S)-reticuline生成(R)-reticuline的reticuline epimerase，至此，吗啡的整条生物合成途径已基本阐明清楚. ...
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1993
... 吗啡(morphine)作为第一个被分离的天然产物，具有十分重要的药用价值，2013全年吗啡类药物的销售额高达116亿美元[25].这样一个明星分子吸引着生物合成化学家研究其生物合成路线.吗啡的生物合成研究早在20世纪50年代就开始了，A. R. Battersby等人[26]通过C14标记实验首先证明了吗啡是由酪氨酸转化而来.通过C14标记中间体的喂养实验，1967年G. W. Kirby [27]在前人的基础上总结出了morphine的生物合成途径，他认为由酪氨酸出发，首先生成norlaudanosoline，然后依次转化成reticuline、salutaridine、salutaridinol、thebaine和codeine，最后生成morphine，如图5所示.在此推测的生物合成基础上，早期的研究者们希望通过活性导向的蛋白分离来验证这些过程的确是由酶催化产生的，例如，1993年，Meinhart H. Zenk等人[28]通过制备罂粟细胞的微粒体，成功检测到将(R)-reticuline转化为salutaridine的活性，并证明了催化该过程的酶是依赖NADPH和氧气的P450酶，随后他们又证明了salutaridinol acetyltransferase的存在[29].由于测序技术等各种手段的限制，当时并没有鉴定这些蛋白的序列信息.现代分子生物学的发展，特别是测序技术的提高，以及各种组学(转录组、代谢组等)的普及，大大加速了吗啡生物合成基因的鉴定和表征.例如，1999年Toni M. Kutchan等人利用蛋白分离以及测序，得到了codeinone reductase的部分氨基酸序列，在此基础上，从罂粟cDNA中成功扩增和表达了codeinone reductase [30]；2001年，他们成功在罂粟cDNA中扩增和表达了salutaridinol acetyltransferase [31]，2009年，他们又成功鉴定和表征了salutaridine synthase (CYP719B1) [32].2015年，Ian A. Graham [33]和Peter J. Facchini [34]两个课题组分别报道了催化(S)-reticuline生成(R)-reticuline的reticuline epimerase，至此，吗啡的整条生物合成途径已基本阐明清楚. ...
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1995
... 吗啡(morphine)作为第一个被分离的天然产物，具有十分重要的药用价值，2013全年吗啡类药物的销售额高达116亿美元[25].这样一个明星分子吸引着生物合成化学家研究其生物合成路线.吗啡的生物合成研究早在20世纪50年代就开始了，A. R. Battersby等人[26]通过C14标记实验首先证明了吗啡是由酪氨酸转化而来.通过C14标记中间体的喂养实验，1967年G. W. Kirby [27]在前人的基础上总结出了morphine的生物合成途径，他认为由酪氨酸出发，首先生成norlaudanosoline，然后依次转化成reticuline、salutaridine、salutaridinol、thebaine和codeine，最后生成morphine，如图5所示.在此推测的生物合成基础上，早期的研究者们希望通过活性导向的蛋白分离来验证这些过程的确是由酶催化产生的，例如，1993年，Meinhart H. Zenk等人[28]通过制备罂粟细胞的微粒体，成功检测到将(R)-reticuline转化为salutaridine的活性，并证明了催化该过程的酶是依赖NADPH和氧气的P450酶，随后他们又证明了salutaridinol acetyltransferase的存在[29].由于测序技术等各种手段的限制，当时并没有鉴定这些蛋白的序列信息.现代分子生物学的发展，特别是测序技术的提高，以及各种组学(转录组、代谢组等)的普及，大大加速了吗啡生物合成基因的鉴定和表征.例如，1999年Toni M. Kutchan等人利用蛋白分离以及测序，得到了codeinone reductase的部分氨基酸序列，在此基础上，从罂粟cDNA中成功扩增和表达了codeinone reductase [30]；2001年，他们成功在罂粟cDNA中扩增和表达了salutaridinol acetyltransferase [31]，2009年，他们又成功鉴定和表征了salutaridine synthase (CYP719B1) [32].2015年，Ian A. Graham [33]和Peter J. Facchini [34]两个课题组分别报道了催化(S)-reticuline生成(R)-reticuline的reticuline epimerase，至此，吗啡的整条生物合成途径已基本阐明清楚. ...
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1999
... 吗啡(morphine)作为第一个被分离的天然产物，具有十分重要的药用价值，2013全年吗啡类药物的销售额高达116亿美元[25].这样一个明星分子吸引着生物合成化学家研究其生物合成路线.吗啡的生物合成研究早在20世纪50年代就开始了，A. R. Battersby等人[26]通过C14标记实验首先证明了吗啡是由酪氨酸转化而来.通过C14标记中间体的喂养实验，1967年G. W. Kirby [27]在前人的基础上总结出了morphine的生物合成途径，他认为由酪氨酸出发，首先生成norlaudanosoline，然后依次转化成reticuline、salutaridine、salutaridinol、thebaine和codeine，最后生成morphine，如图5所示.在此推测的生物合成基础上，早期的研究者们希望通过活性导向的蛋白分离来验证这些过程的确是由酶催化产生的，例如，1993年，Meinhart H. Zenk等人[28]通过制备罂粟细胞的微粒体，成功检测到将(R)-reticuline转化为salutaridine的活性，并证明了催化该过程的酶是依赖NADPH和氧气的P450酶，随后他们又证明了salutaridinol acetyltransferase的存在[29].由于测序技术等各种手段的限制，当时并没有鉴定这些蛋白的序列信息.现代分子生物学的发展，特别是测序技术的提高，以及各种组学(转录组、代谢组等)的普及，大大加速了吗啡生物合成基因的鉴定和表征.例如，1999年Toni M. Kutchan等人利用蛋白分离以及测序，得到了codeinone reductase的部分氨基酸序列，在此基础上，从罂粟cDNA中成功扩增和表达了codeinone reductase [30]；2001年，他们成功在罂粟cDNA中扩增和表达了salutaridinol acetyltransferase [31]，2009年，他们又成功鉴定和表征了salutaridine synthase (CYP719B1) [32].2015年，Ian A. Graham [33]和Peter J. Facchini [34]两个课题组分别报道了催化(S)-reticuline生成(R)-reticuline的reticuline epimerase，至此，吗啡的整条生物合成途径已基本阐明清楚. ...
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2001
... 吗啡(morphine)作为第一个被分离的天然产物，具有十分重要的药用价值，2013全年吗啡类药物的销售额高达116亿美元[25].这样一个明星分子吸引着生物合成化学家研究其生物合成路线.吗啡的生物合成研究早在20世纪50年代就开始了，A. R. Battersby等人[26]通过C14标记实验首先证明了吗啡是由酪氨酸转化而来.通过C14标记中间体的喂养实验，1967年G. W. Kirby [27]在前人的基础上总结出了morphine的生物合成途径，他认为由酪氨酸出发，首先生成norlaudanosoline，然后依次转化成reticuline、salutaridine、salutaridinol、thebaine和codeine，最后生成morphine，如图5所示.在此推测的生物合成基础上，早期的研究者们希望通过活性导向的蛋白分离来验证这些过程的确是由酶催化产生的，例如，1993年，Meinhart H. Zenk等人[28]通过制备罂粟细胞的微粒体，成功检测到将(R)-reticuline转化为salutaridine的活性，并证明了催化该过程的酶是依赖NADPH和氧气的P450酶，随后他们又证明了salutaridinol acetyltransferase的存在[29].由于测序技术等各种手段的限制，当时并没有鉴定这些蛋白的序列信息.现代分子生物学的发展，特别是测序技术的提高，以及各种组学(转录组、代谢组等)的普及，大大加速了吗啡生物合成基因的鉴定和表征.例如，1999年Toni M. Kutchan等人利用蛋白分离以及测序，得到了codeinone reductase的部分氨基酸序列，在此基础上，从罂粟cDNA中成功扩增和表达了codeinone reductase [30]；2001年，他们成功在罂粟cDNA中扩增和表达了salutaridinol acetyltransferase [31]，2009年，他们又成功鉴定和表征了salutaridine synthase (CYP719B1) [32].2015年，Ian A. Graham [33]和Peter J. Facchini [34]两个课题组分别报道了催化(S)-reticuline生成(R)-reticuline的reticuline epimerase，至此，吗啡的整条生物合成途径已基本阐明清楚. ...
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2009
... 吗啡(morphine)作为第一个被分离的天然产物，具有十分重要的药用价值，2013全年吗啡类药物的销售额高达116亿美元[25].这样一个明星分子吸引着生物合成化学家研究其生物合成路线.吗啡的生物合成研究早在20世纪50年代就开始了，A. R. Battersby等人[26]通过C14标记实验首先证明了吗啡是由酪氨酸转化而来.通过C14标记中间体的喂养实验，1967年G. W. Kirby [27]在前人的基础上总结出了morphine的生物合成途径，他认为由酪氨酸出发，首先生成norlaudanosoline，然后依次转化成reticuline、salutaridine、salutaridinol、thebaine和codeine，最后生成morphine，如图5所示.在此推测的生物合成基础上，早期的研究者们希望通过活性导向的蛋白分离来验证这些过程的确是由酶催化产生的，例如，1993年，Meinhart H. Zenk等人[28]通过制备罂粟细胞的微粒体，成功检测到将(R)-reticuline转化为salutaridine的活性，并证明了催化该过程的酶是依赖NADPH和氧气的P450酶，随后他们又证明了salutaridinol acetyltransferase的存在[29].由于测序技术等各种手段的限制，当时并没有鉴定这些蛋白的序列信息.现代分子生物学的发展，特别是测序技术的提高，以及各种组学(转录组、代谢组等)的普及，大大加速了吗啡生物合成基因的鉴定和表征.例如，1999年Toni M. Kutchan等人利用蛋白分离以及测序，得到了codeinone reductase的部分氨基酸序列，在此基础上，从罂粟cDNA中成功扩增和表达了codeinone reductase [30]；2001年，他们成功在罂粟cDNA中扩增和表达了salutaridinol acetyltransferase [31]，2009年，他们又成功鉴定和表征了salutaridine synthase (CYP719B1) [32].2015年，Ian A. Graham [33]和Peter J. Facchini [34]两个课题组分别报道了催化(S)-reticuline生成(R)-reticuline的reticuline epimerase，至此，吗啡的整条生物合成途径已基本阐明清楚. ...
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2015
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... 吗啡(morphine)作为第一个被分离的天然产物，具有十分重要的药用价值，2013全年吗啡类药物的销售额高达116亿美元[25].这样一个明星分子吸引着生物合成化学家研究其生物合成路线.吗啡的生物合成研究早在20世纪50年代就开始了，A. R. Battersby等人[26]通过C14标记实验首先证明了吗啡是由酪氨酸转化而来.通过C14标记中间体的喂养实验，1967年G. W. Kirby [27]在前人的基础上总结出了morphine的生物合成途径，他认为由酪氨酸出发，首先生成norlaudanosoline，然后依次转化成reticuline、salutaridine、salutaridinol、thebaine和codeine，最后生成morphine，如图5所示.在此推测的生物合成基础上，早期的研究者们希望通过活性导向的蛋白分离来验证这些过程的确是由酶催化产生的，例如，1993年，Meinhart H. Zenk等人[28]通过制备罂粟细胞的微粒体，成功检测到将(R)-reticuline转化为salutaridine的活性，并证明了催化该过程的酶是依赖NADPH和氧气的P450酶，随后他们又证明了salutaridinol acetyltransferase的存在[29].由于测序技术等各种手段的限制，当时并没有鉴定这些蛋白的序列信息.现代分子生物学的发展，特别是测序技术的提高，以及各种组学(转录组、代谢组等)的普及，大大加速了吗啡生物合成基因的鉴定和表征.例如，1999年Toni M. Kutchan等人利用蛋白分离以及测序，得到了codeinone reductase的部分氨基酸序列，在此基础上，从罂粟cDNA中成功扩增和表达了codeinone reductase [30]；2001年，他们成功在罂粟cDNA中扩增和表达了salutaridinol acetyltransferase [31]，2009年，他们又成功鉴定和表征了salutaridine synthase (CYP719B1) [32].2015年，Ian A. Graham [33]和Peter J. Facchini [34]两个课题组分别报道了催化(S)-reticuline生成(R)-reticuline的reticuline epimerase，至此，吗啡的整条生物合成途径已基本阐明清楚. ...
