1 引言
铃木反应，也称作Suzuki偶联反应、Suzuki-Miyaura反应(铃木-宫浦反应)，是一个较新的有机偶联反应，零价钯配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联[1–4]。该反应由铃木章在1979年首先报道，在有机合成中的用途很广，具有较强的底物适应性及官能团容忍性，常用于合成多烯烃、苯乙烯和联苯的衍生物，从而应用于众多天然产物、有机材料的合成中。铃木彰和美国科学家理查德-海克和日本科学家根岸英一因在研发“有机合成中钯催化的交叉偶联”共同获得了2010年度诺贝尔化学奖。瑞典皇家科学院诺贝尔颁奖委员会在颁奖状中称，钯催化的交叉偶联是今天的化学家所拥有的最为先进的工具。图 1为Suzuki偶联的一般路线图，从最初Pd催化下芳卤与芳硼酸交叉偶联，发展到现在各种卤代烃(类卤代烃)与有机硼化合物进行偶联。
图1
鉴于Suzuki反应的重要性，把相关内容引入本科生的有机实验教学，将有助于丰富学生的知识体系，帮助其了解最前沿的科学研究，并为学生后续开展科研工作打下扎实的基础。传统的Suzuki反应是通过金属钯/膦配体(如四三苯基膦钯)在有机溶剂中(如甲苯)催化卤代芳烃与芳香硼酸实现偶联的。尽管这一反应的条件温和、产率高以及操作简单，但将此反应作为大学本科的教学实验却面临着诸多难题，例如：(1) 催化剂昂贵，保存和使用均需要严格的惰性氛围；(2) 使用甲苯等有毒反应溶剂会造成环境及人体危害；(3) 反应过程需要无氧操作，对实验的软硬件要求较高；(4) 反应大多需要加热反应8 h以上，不利于教学安排。近年来国内外将Suzuki反应引入本科生教学做了大量的尝试，改进后的Suzuki偶联反应条件为顺利开展适合本科生实验教学提供了可能。国内有研究人员将环境友好的β-环糊精作为水溶性的氯钯酸钠优秀配体，并以4-溴苯乙酮和苯硼酸的Suzuki反应为模板，将这一绿色有机合成实验成功用于本科实验教学[5]。无配体Pd催化方面，有教学人员采用10%的Pd/C做催化剂，以四苯硼钠与4-溴苯甲酸在水相中进行Suzuki偶联反应得到4-联苯甲酸[6]。而羰基化Suzuki交叉偶联反应的实验表明，原位钯纳米催化剂，在室温常压下可催化4-氟碘苯、4-氟苯硼酸与常压一氧化碳进行偶联[7]。国内有教学实验表明含有醛基的底物在Suzuki反应中不受影响，该实验使学生对Suzuki反应较好的官能团容忍性有了更直观的认识[8]。国外Suzuki实验教学中催化剂的选择从经典的含膦Pd催化剂：Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2外加PPh3配体，到最新的含氮配体、无配体类Pd催化剂，以及镍催化剂均有涉及。部分Suzuki教学实验采用了离子液体作为反应溶剂，以规避有机溶剂的毒害作用[9]；Pd(OAc)2与含氮配体催化体系则避免了膦配体的毒性[10]；PdCl2, 乙醇，室温，近半小时反应时间等条件充分展示了绿色环保的实验理念[11]；Ni催化下的交叉偶联教学实验则展示了前沿的Ni催化Suzuki偶联体系[12]；Pd(OAc)2，水和微波等实验教学条件则展示了绿色溶剂以及微波辅助反应的优点[13]；多孔平行反应仪在Suzuki偶联实验教学中，通过平行反应，使学生对反应的影响因素(不同卤素，位阻效应，以及吸电子效应等)和配体筛选有了更深的理解[14, 15]。可循环使用PdF2和四丁基溴化铵联合催化纯水相Suzuki反应，该教学实验是少有的催化剂回收循环尝试[16]。Suzuki实验两步法(先做含膦Pd催化剂，分离后再投入偶联反应)和一锅法(Pd盐和含膦配体，以及反应底物一起加入进行反应)对比平行实验，使学生体会到一锅法的便捷，并且能直观比较反应的成本、安全和可操作性等[17]。
相比于已经报道的Suzuki实验教学条件，本文将首次报道单一Pd/C作为催化剂，乙醇/水作为反应溶剂，反应过程敞口面对空气，室温搅拌半小时等条件下，以苯硼酸与4-溴苯甲酸为原料，以碳酸钾作为碱，高效合成4-联苯甲酸。反应原料便宜、操作简单等优点，为几乎所有本科生Suzuki实验教学提供了一个较好的参考。此外，本实验中回收的Pd/C催化剂可循环使用5次以上而几乎无活性损失，该部分内容则进一步展示了该反应体系在绿色、环保、经济等角度无可比拟的优越性。事实上，Pd/C催化Suzuki偶联反应在过去20年陆续有相关的报道，针对不同底物，有的需要另加配体，有的需要惰性氛围，有的需要加热等条件，更多实验表明Pd/C只是一个“一般”的Suzuki反应催化剂，而氧气(空气)的存在提高了其催化活性[18–21]。对于较高活性的反应底物，氧气(空气)辅助下Pd/C可以高效顺利催化Suzuki偶联过程，而较低活性底物的偶联，则需要通过调节温度、碱等条件进行反应优化。考虑到Suzuki反应的重要性和全国高校学科水平的参差不齐，本实验项目的开展将使国内3000余所高校本科生快速和近乎“无门槛”地接触到Suzuki反应。
2 实验部分
2.1 实验原理
相比于传统的Suzuki反应条件，本实验采用Pd/C作为催化剂，乙醇/水(体积比2 : 1)作为反应溶剂，反应过程敞口面对空气，并且室温搅拌半小时等便利条件下，以苯硼酸与4-溴苯甲酸为原料，以碳酸钾作为碱，高效合成了4-联苯甲酸。反应路线如图 2所示。
图2
2.2 试剂或材料
苯硼酸，4-溴苯甲酸，Pd/C (5%含量，含水量54%)，乙醇，K2CO3，甲醇，二氯甲烷，乙酸乙酯，石油醚(60–90 ℃)，无水硫酸镁，硫酸，以上均为分析纯，购自阿拉丁或者其他国内厂家，并未进行进一步的纯化操作。薄层色谱板：硅胶GF 254，柱层析用硅胶(200–300目)，均为青岛厂家生产。
2.3 仪器和表征方法
分析天平，磁力搅拌器，旋转蒸发仪，三用紫外分析仪，层析柱和层析缸均为国产。核磁共振仪(Bruke Avance-Ⅲ-400M)，气相色谱质谱联用仪(Agilent 8890-5977B)。薄层色谱：V(二氯甲烷) : V(甲醇) : V(硫酸(2 mol∙L−1)) = 100 : 10 : 0.1作为展开剂，4-溴苯甲酸Rf = 0.24，产物Rf = 0.30，254 nm紫外灯照射。快速柱色谱：200–300目硅胶，V(二氯甲烷) : V(甲醇) : V(硫酸(2 mol∙L−1)) = 100 : 10 : 0.1作为淋洗剂。氢谱采用DMSO-d6作为氘代溶剂；气质条件：色谱柱：HP-5MS UI (30 m × 0.25 mm × 0.25 μm)石英毛细管，色谱柱升温程序：40 ℃保持1 min，然后以30 ℃∙min−1程序升温至200 ℃，再以20 ℃∙min−1升温至280 ℃，保持1 min。载气：氦气，纯度大于99.999%，流速1.2 mL∙min−1，进样口温度：250 ℃，进样量1 μL，进样方式：分流进样20 : 1；电子轰击源：70 eV；离子源温度：230 ℃；GC-MS接口温度：260 ℃。
2.4 实验步骤
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入4-溴苯甲酸(0.50 g，2.5 mmol)，苯硼酸(0. 33 g，2. 75 mmol)，Pd/C (575 mg，0.125 mmol)，碳酸钾(0.69 g，5 mmol)，16 mL无水乙醇，8 mL水，室温(~25 ℃)剧烈搅拌，TLC监控反应进程，反应0.5 h后原料点基本消失，反应结束，停止搅拌。所得反应混合物加热至50 ℃后趁热抽滤。滤饼主要是钯碳，滤饼用少量的热乙醇进行洗涤并再次抽滤。所得滤液经旋转蒸发除去溶剂。圆底烧瓶中所得白色固体添加20 mL乙酸乙酯和20 mL蒸馏水进行剧烈搅拌。有分层，但较多的乳化现象影响了分液效果，此时溶液pH为9。滴加稀H2SO4使水相pH = 3–4，此时所得混合溶液上下分层明显，水层用TLC检测显示无产品。乙酸乙酯层用饱和食盐水20 mL洗涤，再用无水硫酸镁干燥。过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯，所得白色粗产物用80%乙醇重结晶，得到白色针状晶体0.40 g，熔点：223–224 ℃，收率80%。目标化合物1H-NMR (DMSO-d6) 12.99 (1H, b)；8.01–8.03 (2H, d)；7.78–7.80 (2H, d)；7.72–7.75 (2H, m)；7.48–7.52 (2H, m)；7.40–7.44 (1H, m)。GC-MS (R.T = 9.345 min, 198.0, M+)
考虑到反应产品量较少，重结晶损失较多，本实验项目平行批次实验，采用了快速柱层析进行纯化。0.5 g粗品用少量硅胶和二氯甲烷进行干法拌样，10 g硅胶装柱，先用石油醚快速淋洗，再用V(二氯甲烷) : V(甲醇) : V(硫酸(2 mol∙L−1)) = 100 : 10 : 0.1混合溶剂作为淋洗剂，通过加压柱层析，收集相同Rf数值的组分，旋转蒸发浓缩所得白色固体即为目标产物。该部分内容也为本科生教学中部分院校采用快速柱层析操作提供参考。对于Pd/C的回收使用：过滤所得Pd/C经过水洗，乙醇洗涤，室温晾干后，作为回收催化剂，投入同等物料的反应体系。回收循环利用实验的反应监控和后处理与原始实验一致，所得粗品均采用快速柱层析进行纯化。
3 结果与讨论
Suzuki偶联是近二十年研究最广泛而深入的构建碳碳键方法之一，其中最重要的方向都集中在催化剂改进。尤其是针对反应活性较弱的取代氯苯、大位阻底物等进行的催化剂改进上，涌现出了大量优秀的研究成果。目前商业用的Suzuki催化剂主要还是含配体的Pd催化剂。Pd/C则是目前工业上应用最广泛的Pd催化剂，具有价格便宜、储存使用方便、催化效率高、可循环使用等诸多优点。然而Pd/C作为催化剂进行Suzuki偶联反应则相对冷门。目前报道的少量Pd/C催化Suzuki反应的文献，和传统Suzuki反应研究类似，大多着眼于反应溶剂(从单一水，单一乙醇到混合溶剂)、碱、惰性氛围或者敞空反应等条件[22, 23]。2, 3, 4’-三氯联苯的有关合成报道，氩气氛围、空气氛围以及氧气氛围下Pd/C催化效果不一[24]。2, 3, 4’-三氯联苯合成体系中，室温下氩气氛围内，反应持续72 h，仍有大量原料未反应完全；空气条件下，30 min，室温下反应即可完全转化；而纯氧气存在条件下，25 min反应实现完全转化。实验数据表明，氧气促进了反应的发生。可能原因为氧气存在下，反应条件相对温和，空气中的氧气稳定活性炭上的纳米钯阻止其团聚，从而保持催化剂的高催化活性。而氩气保护下，反应按照传统的三步骤完成催化循环；在空气或氧气中反应，零价钯首先与氧气作用增强了钯的电子云密度，有利于打开碳溴键，从而加速了该反应[25, 26]。上述研究结果促使本实验采用了取代溴苯与苯硼酸在Pd/C催化下敞口反应。而事实上在半小时之内，原料也确实反应完全，经纯化后得到了较为理想的产率。该反应可能仍是氧气促进了Pd/C的催化能力，尤其是在溴的对位出现了羧基等强吸电子基团，则进一步提高了溴苯的反应活性。
针对Pd/C通常在催化氢化等领域反复回收套用的事实，本项目通过简单的过滤、洗涤、晾干等操作对Pd/C进行了回收。按照同样的反应投料，加入回收的Pd/C进行反应。结果表明除了稍微延长的反应时间外(TLC监控4-溴苯甲酸原料消失)，到第5次循环时，反应时间仅延长到50 min，而产率始终维持在90% (快速柱层析)以上。考虑到每次回收，总有部分催化剂少量损失，该结果表明，回收的催化剂活性基本保持不变。表 1列出了催化剂回收再利用时反应所需时间和相应产率。回收循环套用结果表明高活性Pd始终负载在活性碳上，室温搅拌并没有影响其负载效果和催化性能。
表1 5次Pd/C回收再利用实验对比表*
| 回收次数 | 反应时间/min | 产率 | 回收次数 | 反应时间/min | 产率 | |
| 1 | 32 | 92% | 4 | 40 | 90% | |
| 2 | 35 | 91% | 5 | 50 | 90% | |
| 3 | 37 | 91% |
*每次原料和溶剂用量保持不变，催化剂回收晾干处理后直接投入反应体系，反应产率均由实际反应后处理所获纯净产品计算
对4-联苯甲酸合成方法学的研究，表明了一个改进的Suzuki反应条件体系：反应温度低至室温，无配体且可多次循环使用的Pd/C催化剂，氧气意外地促进反应。该体系相对于传统Suzuki反应体系，从经济、环保、绿色以及操作难易程度上都是巨大进步。通过进一步的文献调研以及本项目组的实践过程，我们发现底物位阻小，取代溴苯上具有吸电子基团反应顺利，而其他略低活性的底物，则需要额外加热或者延长反应时间等条件。Pd/C循环回收实验证实了温和条件下，负载在活性炭上的纳米Pd是催化核心，该结果对于大量生产联苯类化合物具有生产实际意义。
4 结语
为了保证实验较短时间顺利开展，本文选择了4-溴苯甲酸和苯硼酸两个较高活性的反应底物，同时将反应催化剂物质的量增加到5% (相对4-溴苯甲酸)，从而能够以最简单的“室温敞口搅拌”方式进行Suzuki偶联实验。实验操作简单，反应溶剂采用环境友好的乙醇水混合溶液，催化剂Pd/C(湿)的保存和使用几无风险，这些优点将为各个层次学生近乎“无门槛”地开展Suzuki反应提供了帮助。后处理和纯化步骤根据不同层次需要可采用快速柱层析或者重结晶等方式纯化。至于Pd/C回收循环使用实验，则可根据实际情况进行循环次数实验，从而培养学生绿色化学的理念。Pd/C回收循环使用步骤，同时也大幅降低了实验成本。综上，对于这一在实验室和工业中逐渐发挥出强大作用的Suzuki偶联反应，本项目具备经济、绿色、环保、可操作性强等诸多特征，对于全国范围内大面积推广具有现实可行性。
参考文献
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