黄酮化合物是一类重要的天然有机化合物，具有C6-C3-C6基本母体结构(图 1)，根据中间三碳的氧化程度，可将黄酮类化合物分为黄酮类、黄酮醇类、二氢黄酮类、二氢黄酮醇类、花色素类和双黄酮类等。黄酮类化合物广泛存在于水果、蔬菜、谷物、树皮、根、茎、花、茶和葡萄酒中，目前已发现的天然黄酮类化合物超过1万个。自然界中的黄酮类化合物对植物自身起到重要作用：是植物果实、花朵和种子的颜色、香气、味道成分；它吸引传粉者，有助于植物种子的传播，帮助种子或者孢子萌芽，以及幼苗生长和发育；保护植物免受生物和非生物的伤害、胁迫，它具有独特的紫外线过滤功能，是信号分子、化感分子、解毒剂和抗菌素；具有抗冻、抗旱作用，并在植物对高温环境的适应中发挥功能作用。研究还表明黄酮类化合物具有广泛的药理活性，如：对心血管系统的作用、抗肝脏毒作用、抗炎作用、雌性激素样作用、抗菌、抗病毒作用、抗肿瘤、抗氧化、抗衰老、降低胆固醇、提高人体免疫力、抗突变、抗过敏，调节生物酶的活性等。多种黄酮化合物已作为临床药物使用，例如具有保肝护肝作用的水飞蓟素[1]，抗肿瘤、抗氧化与治疗骨质疏松的大豆异黄酮[2]，可降血糖、降血脂、调控肠道菌群的儿茶素[3]，还有甘草中的甘草素，槐花米中的芦丁，银杏叶中的银杏素等。
图1
鉴于黄酮化合物的重要性，它的化学合成研究受到格外重视。目前，黄酮化合物的化学合成工艺主要有两种，一种是Baker-Venkataraman法重排生成β-丙二酮，之后脱水闭环得到(图 2) [4, 5]，另一种是查尔酮合成法(图 3) [6]。目前，Baker-Venkataraman重排法仍然是广泛采用的黄酮合成方法，也被应用于有机化学实验教学之中[7]，但是强酸催化闭环的过程中产生大量的废酸，对环境造成污染，并且强酸会对设备造成腐蚀且后续处理繁琐。脱水闭环反应是黄酮合成中最关键的步骤，它决定了反应的速率、产率，以及应用推广前景。近年来，研究者们对脱水闭环的反应条件进行持续改进，期望得到一条绿色、经济、高产率的合成路线。本文主要综述了以1-邻-羟基苯基-3-苯基-1, 3-丙二酮为原料，通过不同反应条件，合成黄酮母核结构2-苯基苯并吡喃酮的研究进展。
图2
图3
1 均相催化体系
1.1 金属化合物
1992年，Nishinaga等[8]使用席夫碱钴配合物(CoⅢ(salpr)OH)作为催化剂，CF3CH2OH作为溶剂，60 ℃反应5 h，转化率为86%，选择性可达100%。反应过程中，溶剂同时提供质子，与CoⅢ(salpr)OH生成CoⅢ(salpr)(OCH2CF3)中间体，而电离形成的CF3CH2O−会最终结合β-丙二酮中羟基的质子，形成的阴离子完成分子内闭环过程生成目标产物(图 4)。自此之后，金属化合物在黄酮闭环实验中的催化作用被逐步开发。Jin等[9]使用三氟甲磺酸镓(Ga(OTf)3)作为催化剂，CH3NO2作为溶剂，80 ℃反应2 h，可以得到96%的产率，他们同时还对比了其他三氟甲磺酸金属盐的催化作用，产率均低于90%。Cai等[10]使用三氟甲磺酸银(AgOTf)作为催化剂，THF作为溶剂，在Ar氛围下，100 ℃反应7 h，可以得到96%的产率，并且在不添加催化剂的情况下做了空白对照实验，发现目标产物的产率仅为11%。这一系列实验表明了AgOTf作为催化剂可以大大促进反应。Lee等[11]使用InCl3作为催化剂，甲苯作为溶剂，回流反应12 h，可以得到91%的黄酮产率，并且根据反应历程推测了反应机理。β-丙二酮在催化剂的诱导作用下，主要以烯醇式的形式存在，酚羟基进攻双键，发生分子内加成反应形成环状中间体，环状中间体发生质子迁移并脱去一分子水生成黄酮化合物(图 5)。
图4
图5
1.2 离子液体
近年来，离子液体由于具有溶解能力强、绿色无污染、易于循环等优点，在有机化学合成中已得到广泛应用。Bhosale等[14]使用离子液体1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([BMIM]BF4)，在100 ℃反应1 h，无需额外的催化剂，可得到93%的产率，且使用后的离子液体在回收后多次循环使用，并没有发现其催化活性降低。1986年，由Gedye等[15]首次在有机合成方面引入微波加热，该方法极大地缩短了有机合成的时间，提升了实验效率，因此得到了一大批合成化学家的青睐。鉴于此，2006年，Sarda等[16]使用[EtNH3]NO2，微波加热50 s，获得了81%的黄酮产率。虽然离子液体的使用可以实现绿色化学且产率较高，但是离子液体相比传统溶剂价格昂贵，是限制其大规模应用发展的重要原因。
1.3 其他
2 非均相催化体系
2.1 金属化合物
2.2 固相负载催化剂
载体种类繁多，微观形貌与孔结构可控，且活性稳定，易回收、可重复利用，但是不同的载体制备方法差异较大，工艺复杂，所以在催化黄酮化合物合成的过程中，并没有取得较快的发展。
2.3 固体酸
Thorat等[25]以柠檬酸、草酸、苹果酸等多种天然固体酸作为催化剂，经对比研究发现，在苹果酸的作用下，微波加热5 min，即可达到96%的产率。该反应体系不使用溶剂，且极大地缩短了反应所用时间，同时，所用催化剂为环境友好的天然酸，无毒无害，符合绿色化学的发展理念。
杂多酸(heteropolyacid，HPA)作为一种固体酸，使用过程中可有效避免液体酸带来的腐蚀问题，且易于从反应后的体系中分离，近些年来在有机合成中得到了广泛的应用。Gharib等[26]使用Preyssler杂多酸H14[NaP5W30O110]作为催化剂，负载在SiO2上，以氯仿为溶剂，回流150 min后。产率94%，但当移除催化剂载体后，无论溶剂是否存在，反应30 min后，产率依然可达到96%。Bennardi等[27]使用Keggin杂多酸H3PMo12O40∙nH2O，乙腈作为溶剂，加热回流3 h，产率为87%，经过两次循环，产率仍可维持在86%。杂多酸结构确定，热稳定性好，但是低温条件下活性较低，且反应过程中体系pH变化或杂质的引入均可能导致杂多酸的失活。
除了使用固体酸外，一部分化合物也可以在反应过程中提供质子，所以也被作为催化剂使用。Perez等[28]使用KHSO4作为催化剂，120 ℃条件下反应2 h，产率可达98%。该方法避免了溶剂的使用，简单易操作，且催化剂易于分离和回收，是一个绿色高效的化学反应过程。Zhu等[29]使用球磨技术，添加20% (摩尔分数) KHSO4作为催化剂，1290 r∙min−1的转速高速球磨5 min，可以得到94%的收率，且KHSO4可以通过干燥回收，经过3次催化剂循环使用，产率仍可达到88%。Sharma等[30]将P2O5与反应物共混，利用研磨技术，10 min后即可得到80%的产率，也是一种高效节能的方式。
2.4 其他
3 结语
传统的β-丙二酮酸化脱水闭环生产黄酮具有高污染、低产率等缺点，新方法与新技术在黄酮化合物合成方面的应用将是发展趋势，天然固体酸与其他催化剂相比更满足经济、绿色、循环、低碳的要求，将会是今后发展的重点。随着有机化学的发展，会出现更高选择性与更高产率的合成方法，而生物技术的引进，也将拓宽其合成的方法。生物法合成主要是通过动植物或微生物的代谢，将简单物质转化成目标物的方法，目前生物合成黄酮类化合物的代谢途径逐渐清晰，外界因素与基因影响的研究也逐步深入，规模化生产指日可待。随着合成手段与技术的提升，未来黄酮化合物必将具有更广阔的应用前景。
参考文献
DOI:10.1055/s-1984-31089 [本文引用: 1]
DOI:10.1016/S0960-894X(02)00952-6 [本文引用: 1]
DOI:10.1055/s-1992-26241 [本文引用: 1]
DOI:10.1039/C9QO00830F [本文引用: 1]
DOI:10.1016/j.tetlet.2005.07.038 [本文引用: 1]
DOI:10.1007/BF03246530 [本文引用: 1]
DOI:10.1016/j.tetlet.2016.07.042 [本文引用: 1]
DOI:10.1080/00304940802710947 [本文引用: 1]
DOI:10.14233/ajchem.2019.21873 [本文引用: 1]
DOI:10.1016/j.catcom.2008.10.040 [本文引用: 1]
DOI:10.3184/030823405774308790 [本文引用: 1]
DOI:10.2174/157017861108140613163214 [本文引用: 1]
DOI:10.1016/j.crci.2016.02.014 [本文引用: 1]
DOI:10.1080/00397910902898551 [本文引用: 1]
DOI:10.1080/17518250903241966 [本文引用: 1]
DOI:10.2174/1570178612666150624172950 [本文引用: 1]
