太阳光是廉价易得的可再生资源，将其作为化学反应的能量来源能有效减少化学反应中能量的消耗并促进绿色化学的发展。1912年，意大利化学家Giacomo Ciamician教授在Science发表的文章中提出，光化学反应是有望与光合作用相媲美的化学反应过程，阐述了光催化在有机合成领域的重要意义^[1]。后来，有机化学家们开发了一系列光化学反应，但是以高能紫外光促进的有机转化为主，反应普适性和官能团兼容性难以满足合成化学日益增长的多方位需求。2008年，以MacMillan和Yoon等为代表的有机化学家采用Ru(bpy)₃Cl₂等金属配合物作为光氧化还原催化剂，发展了可见光催化的醛α-位碳氢键的烷基化反应^[2]、可见光催化的分子内[2+2]环加成反应^[3]和叔胺α-位碳氢键的氮杂-Henry反应^[4] (Aza-Henry Reaction)，这一系列里程碑式工作的发表标志着可见光合成化学进入新纪元。

本文希望在本科有机化学课程自由基化学有关章节的基础上进行延伸，将可见光催化的化学反应与自由基化学知识联系起来，介绍可见光催化的基本原理和可见光催化的sp³碳氢键活化领域国内外研究进展。旨在通过前沿内容的讲解提升学生对激发态化学的认知维度，加深学生对光催化反应机制的思考，培养学生的“化归思想”，即把未知的问题转化为在已知知识内可解的问题，把对未知问题的解答看作对已掌握知识的变通和巩固，从而训练学生举一反三、触类旁通的学习能力。

可见光氧化还原催化反应通常依赖光催化剂在可见光激发下与有机底物之间进行单电子转移(SET)的能力。常见的光催化剂(图 1)包含金属光催化剂和有机光催化剂两种，金属催化剂主要是钌、铱等金属的配合物，有机光催化剂主要包括曙红Y、吖啶盐、4CzIPN等。这些光催化剂吸收一定波长的可见光(λ = 400–760 nm)后被激发，并且较长时间处于高活性三重激发态，能继续引发系列单电子氧化或者还原的电子转移过程，从而实现了光能向化学能的转化^[5]。常见的电子给体有羧酸及衍生物、重氮化合物、胺类化合物、硫醇、硫醚等；常见的电子受体为有机卤化物、有机酮、缺电子烯烃、磺酰类化合物等。

为了阐明可见光催化的单电子转移反应机制，我们以Ru(bpy)₃²⁺ (中文名：三(2, 2’-联吡啶)钌)为例(能量转移机制不在本文讨论范畴中)。处于基态的Ru(bpy) ₃²⁺吸收一定光子后，金属中心的t_2g轨道上的一个电子会被激发到以配体为中心的π^*轨道(图 2)，这个电荷转移过程称为金属到配体的电荷转移^[4] (MLCT，Metal to Ligand Charge Transfer)。金属Ru在电荷转移过程中形式上失去一个电子显+3价，而氧化还原型的联吡啶配体则经历单电子还原变为相应的自由基阴离子。拥有如此双重性质的激发态^*Ru(bpy) ₃²⁺物种既具有一定得到电子能力又具有一定给电子能力，即它既可以与底物之间通过氧化淬灭，又可以与底物之间发生还原淬灭。在氧化淬灭循环中(图 3右侧)，激发态的^*Ru(bpy) ₃²⁺物种具有较强给电子能力，能与电子受体(A：electron acceptor；底物或试剂)发生单电子转移，生成A的自由基阴离子同时自身则被氧化为更强氧化性的Ru(bpy) ₃³⁺物种，然后Ru(bpy) ₃³⁺作为强氧化剂($ E_{{\text{1/2}}}^{{\text{Ⅲ/Ⅱ}}} $= +1.29 V vs. SCE)会氧化电子给体(D：electron donor)，产生D的自由基阳离子并重新生成基态的光催化剂；而在还原淬灭循环中(图 3左侧)，光激发态的^*Ru(bpy) ₃²⁺扮演着氧化剂的角色，它可以从电子给体(底物或者试剂)得到一个电子而形成具有强还原性的Ru(bpy)₃⁺物种($ E_{{\text{1/2}}}^{{\text{Ⅱ/Ⅰ}}} $= −1.33 V vs. SCE)，接着该物种会与电子受体再次发生单电子转移，从而使得光催化剂回到基态形式，完成一个完整的光催化循环。

碳氢键广泛存在于各种有机化合物中，根据杂化轨道中s轨道成分的多少可以将其分为sp、sp²和sp³碳氢键。自从20世纪60年代末Heck等人发现钯催化的偶联反应以来，不饱和sp²碳氢键的官能团化反应得到了较好发展。而存在最为广泛的sp³碳氢键却因反应活性低、键解离能高和热力学稳定性高等特点，仍没有得到很好的开发与利用。与传统的多步迂回合成策略相比，直接sp³碳氢键官能团化可以避免涉及碳卤键的转变(图 4a)，具有反应经济性、步骤经济性等诸多优点，在前沿有机合成中表现出巨大发展潜力。如何精准且高效地裂解sp³碳氢键，构筑新的碳-碳键和碳-杂键一直是合成化学家们面临的重要挑战(图 4b)。近年来，可见光催化的自由基合成化学发展非常迅猛，在可见光介导的sp³碳氢键官能团化反应领域已取得重要进展，为构建目标分子提供了一个经济且绿色的技术平台。

叔胺类化合物是重要的有机合成砌块，与氮原子相邻的sp³碳氢键的官能团化为含氮化合物的高效修饰提供了非常实用的新方法。由于叔胺是具有良好电子给体的底物类型，激发态的光催化剂能够与叔胺发生单电子氧化形成自由基阳离子，进一步转化可以实现丰富多样的化学修饰。例如，2010年，Stephenson课题组^[6]使用可见光催化实现了氮原子α位sp³碳氢键的Henry反应(图 5)。该反应可使用Ir(ppy)₂(dtbbpy)PF₆或Ru(bpy)₃Cl₂作为光催化剂，在可见光照射下，光催化剂首先吸收可见光形成激发态的^*Ir(ppy)₂(dtbbpy)PF₆或^*Ru(bpy)₃Cl₂，接着其与叔胺发生还原淬灭，产生相应的氮自由基阳离子和强还原型的Ir^Ⅱ或者Ru^Ⅰ物种，他们进一步与氧气发生单电子氧化可完成光催化循环。另一方面，形成的氮自由基阳离子中间体可以快速生成强亲电活性的亚胺正离子，在硝基烷烃(亲核试剂)进攻下生成相应的目标产物。

和氮原子相比，氧原子提供电子的能力较弱，难以像叔胺一样直接与光催化剂发生单电子转移过程。然而，由于醚类化合物特有的性质决定了它α位的sp³碳氢键具有较低的键解离能，可以较为容易地发生氢原子转移(HAT，hydrogen atom transfer)。例如，2015年，MacMillan课题组^[7]将氢原子转移试剂过硫酸钠(Na₂S₂O₈)和光催化剂{Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)}PF₆结合使用，开发了二烷基醚与缺电子杂芳烃选择性自由基Minisci反应(图 6)。该反应中金属光催化剂在可见光辐射下转变为激发态，其与过硫酸钠发生单电子氧化形成强氧化性的Ir^Ⅳ和硫酸根自由基阴离子，继而与醚α位的sp³碳氢键的选择性氢原子转移(HAT)产生α烷基自由基。该烷基自由基能够和质子化的杂芳烃发生Minisci反应，所形成的自由基中间体被高价Ir^Ⅳ氧化并去质子化实现醚类α-C(sp³)-H键的芳基化。

烯丙位sp³碳氢键具有较低的键解离能和弱酸性，因此实现烯丙位sp³碳氢键的精准转化具有重要的合成意义。2020年Hong课题组^[8]报道了由可见光介导的直接烯丙位sp³碳氢键的硫烷基化反应(图 7)。在光氧化还原催化作用下，由二硫化物原位生成的硫自由基作为该反应的氢原子转移试剂，选择性裂解烯丙基sp³碳氢键形成较为稳定的烯丙基自由基物种。值得注意的是，激发态的光催化剂可以与烯丙基自由基发生单电子氧化形成烯丙基碳正离子，其可以与亲核试剂ArS⁻负离子发生S_N1型亲核反应形成目标产物。这种由硫自由基实现烯烃烯丙基位碳氢键活化的反应具有广泛的烯烃底物普适性，可以高效地生成各式烯丙基硫醚化合物。

除金属光催化剂，有机光催化剂在sp³碳氢键官能化反应中也扮演着重要角色。以4CzIPN为代表的有机催化剂凭借其低廉价格、氧化还原窗口宽的特点受到了许多化学家的青睐。2018年，谢劲、朱成建等人^[9]发展了可见光催化的苄基sp³碳氢键三氟甲硫基化反应(图 8)。由于三氟甲硫基团具有较强的亲电性，将其引入到有机化合物中可以有效降低目标分子的电子云密度，并提高分子的脂溶性和代谢稳定性。在该反应中，作者选择4CzIPN作为光催化剂，以N-(三氟甲硫基)邻苯二甲酰亚胺(Phth-SCF₃)作为三氟甲硫基化试剂。假设的反应机理如下：首先激发态的光催化剂与烷基芳烃之间发生单电子转移产生自由基正离子，去质子后产生亲核性的苄基自由基，苄基自由基进攻Phth-SCF₃发生单电子转移后的产物(Phth-SCF₃自由基阴离子)可得到最终的三氟甲硫基化产物，同时光催化剂能够再生继续催化反应。

非活化sp³碳氢键的选择性官能团化是有机化学领域最为活跃和最具挑战性的课题。早在19世纪末，几位德国化学家开发了Hofmann-Löffler-Freytag (HLF)反应，在加热或光照条件下，通过N-卤代物得到相应的环胺化合物，对远程碳氢官能团化的发展做出了重要贡献。而经典的HLF反应通常需要在强酸性介质中利用紫外光来产生氮自由基，苛刻的反应条件制约了HLF及其相关反应在有机合成中的应用。2015年，俞寿云课题组^[10]利用磺酰胺氯化物作为氮自由基的前体，在近中性的条件下实现了远程sp³碳氢键的直接胺化反应(图 9)。该反应中基态光催化剂Ir^Ⅲ在可见光照射下形成激发态^*Ir^Ⅲ，然后与N-氯代的磺酰胺发生氧化性淬灭，分别产生Ir^Ⅳ和氮中心自由基物种。而亲电性的氮中心自由基经过分子内1, 5-氢原子转移(HAT)后生成碳中心自由基，再与Ir^Ⅳ发生单电子转移，生成的碳正离子在碱的作用下形成目标产物，与此同时Ir^Ⅲ实现再生。该反应仅需0.1% (摩尔分数)的光催化剂Ir(ppy)₂(dtbbpy)PF₆，反应条件非常温和，可以高效地制备多种含氮杂环。另外，该合成方法可适用于复杂分子的sp³碳氢键后期官能团化修饰(late-stage functionalization)，为合成多种复杂药物分子和天然产物的衍生物提供新方法。

将可见光氧化还原策略应用到烷烃sp³碳氢键官能化有望实现简单烷烃的综合利用。2020年，吴杰课题组^[11]使用[Mes-Acr⁺ClO₄⁻]作为有机光催化剂，CH₂Br₂作为溴自由基前体，开发出非活化sp³碳氢键的选择性烷基化反应(图 10)。该反应无需添加剂和金属催化剂，通过光氧化还原催化与溴自由基的协同作用，实现了对烷烃碳氢键的高度选择性反应。该策略为非活化烷烃作为原料的选择性碳氢键官能团化提供了新的思路。从反应机理上看，该光催化循环主要经历了还原淬灭机制，即激发态的光催化^*[Mes-Acr⁺]具有强氧化性，可与CH₂Br₂或者溴阴离子发生单电子氧化，产生相应的溴自由基物种。该亲电性的溴自由基物种能迅速从体系中的烷烃底物发生氢转移过程形成相应的烷基自由基。由于烷基自由基具有一定的亲核性，它可以与缺电子烯烃发生自由基加成，随后从光催化循环体系中进一步得到一个电子完成整个光催化过程。

经典自由基引发方式依赖于使用的自由基引发剂^[12]如偶氮二异丁腈、过氧化二叔丁基、三丁基氢化锡等，可见光氧化还原催化策略能以更加绿色环保的方式形成丰富的自由基物种，实现许多传统金属催化方式难以实现的有机合成反应。本文以有机合成化学中的前沿科学知识，惰性sp³碳氢键的官能团化研究为主题，简要介绍了可见光氧化还原催化的基本原理与近年来可见光催化的杂原子邻位、烯丙基、苄基以及未活化sp³碳氢键的选择性官能团化方法，有利于扩宽本科生的视野，避免基础知识课堂与前沿化学研究的脱节。

自由基化学是本科生有机化学课程的重要组成部分，将可见光促进的化学反应与自由基化学相结合可以使更多前沿科学的内容融入到有机化学本科教学中^[13]，有利于激发学生对化学科学的学习热情，实现有机化学人才的多元化培养。