中草药是我国的医学宝库，具有数千年悠久历史。据文献记载，我国大约有12000种药用植物。中草药所含化学成分很复杂，其中一部分具有明显生物活性并起医疗作用的称为有效成分，主要为天然有机化合物，如生物碱、糖苷、挥发油、氨基酸等。因此，研究来自中草药的有效成分是发现新药物的重要途径之一。例如，从中草药黄花蒿中发现了抗疟药物青蒿素，从黄连中找到了抗菌消炎药物小檗碱(黄连素)，从麻黄中发现了治疗平喘的药物麻黄碱，从萝芙木中分离得到了降压成分利血平。近年来，科学家陆续发现了更多的中草药有效成分，特别是具有抗肿瘤、治疗心血管疾病和慢性气管炎等重大或常见疾病的有效成分。

然而，许多有效成分在植物中含量非常少，这就影响了人们对其生物活性和药用价值的评价，解决这一瓶颈问题的重要途径之一是人工合成，生物活性天然产物的全合成是来自大自然的机遇和挑战。实际上，自从1828年德国化学家弗里德里希∙维勒用人工方法从无机物成功合成出有机物尿素以来，有机合成化学家们一直在发展人工合成天然产物的新方法，从小分子到大分子，从简单分子到复杂分子，从理性化合成到高效合成，攻克了一个又一个难关，竖立了一个又一个里程碑。如今，天然产物全合成集中体现了有机化学的发展水平，也为化学、药学等相关学科的人才培养做出了重要贡献。

第54届国际化学奥林匹克试题第9题是以仙茅内酯的全合成为主题，以期向全球中学生展示中国科学家在生物活性天然产物研究领域所做出的杰出贡献。

中国科学院上海药物研究所岳建民院士长期从事基于中草药天然活性物质的发现、结构和功能研究。他以传统功效、分子生源合成途径和化学结构为导向，对150多种重要药用植物进行了深入系统的化学和生物活性研究，发现了800多个新天然化合物，包括大量新骨架类型和重要生物活性的分子，阐明了相关药用植物资源的化学成分和药效物质基础。提出了一批新骨架天然分子的生源合成路线，并通过化学合成和转化对部分生源路线进行了验证。对系列重要生物活性分子进行结构优化和构效关系研究，在此基础上发现了多个药物先导和候选药物。

第54届国际化学奥林匹克试题第9题选取了岳建民院士2019年报道的有关中草药大叶仙茅化学成分仙茅内酯的研究成果^[1]。大叶仙茅(Curculigo capitulata)是一种传统的中草药，以根及根状茎入药，具有润肺化痰、止咳平喘、镇静健脾、补肾固精、增强免疫、抗菌消炎之功效，用于治疗肾虚喘咳、腰膝酸痛等多种疾病。从大叶仙茅的根中分离提取到天然产物仙茅内酯(Capitulactone)有3种，分别命名为Capitulactone A、Capitulactone B和Capitulactone C，其结构和绝对构型是通过波谱分析并结合全合成来确定的。

可以看出，这3个分子的骨架相同，结构相对简单，特别是立体化学(仅一个手性碳和一个顺式双键)，适合于中学生化学奥赛试题。因此，我们选用了这3种天然产物中的一种——Capitulactone B作为第9题全合成的目标分子。

大叶仙茅(Curculigo capitulata)是一种生长在中国南方地区的植物，作为传统的中草药用于治疗多种疾病。仙茅内酯(Capitulactone，1)是从大叶仙茅的根中分离提取的天然产物，其结构和绝对构型是通过波谱分析并结合全合成来确定的。

如下图所示，化合物1的全合成起始于4-溴黎芦醚(2)的碘代反应，经过了关键合成中间体12。

9-1 (24分) 画出化合物3–5、8、9和11的结构式，并明确表示立体化学。

(R)-氯代环氧丙烷(7)由(+)-甘露醇(13)来制备，其合成路线如下：

9-2 (2分) 从下列试剂中选出最符合条件A的试剂：

(a) 吡啶；(b) 5% KOH/H₂O；(c) 1% HCl/H₂O；(d) 无水ZnCl₂

9-3 (16分) 画出中间产物15，16，18和19的结构式，并表示出必要的立体化学。

缩酮14亦可通过在无水甲苯中催化量对甲苯磺酸(TsOH)存在下(+)-甘露醇(13)与2-甲氧基丙烯反应来制备，模型反应如下：

9-4 (2分) 这个反应的机理涉及如上所示关键中间体(Ⅰ–Ⅴ)，选择该反应过程中这些关键中间体形成的正确顺序。

(a) Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ；(b) Ⅲ, Ⅱ, Ⅰ, Ⅴ, Ⅳ；(c) Ⅲ, Ⅰ, Ⅱ, Ⅳ, Ⅴ；(d) Ⅲ, Ⅰ, Ⅱ, Ⅴ, Ⅳ

本题分为两部分：第一部分为化合物1关键合成中间体12的合成，第二部分为化合物12合成所需手性原料(R)-氯代环氧丙烷(7)的合成。两部分均为推断题，即根据反应条件推测合成过程中有关中间产物的结构，或者选择合适的反应条件。该类型的题目在预备题中也有体现。

合成路线中第一步转化为亲电取代，根据一般的定位规律可以推测反应的区域选择性——碘代主要发生在5位。第二部转化为路易斯酸催化的醚键断裂，生成邻苯二酚衍生物。这两步转化产物3和4的结构如下：

从化合物4到5的转化属于酚羟基的保护，下一步反应产物芳基锂6的结构亦可提供有用的信息。

芳基锂6与(R)-氯代环氧丙烷(7)在Lewis酸促进下发生亲核取代反应，环氧开环，反应的区域选择性是亲核试剂进攻位阻较小的环氧碳原子，故生成手性化合物8，后者具有R构型。

从化合物10到11的转化与上述6与7的反应类似，属于S_N2反应，由端基炔10与丁基锂作用形成的炔基锂亲核进攻化合物9的位阻较小的环氧碳，开环生成化合物11，反应未发生在手性碳原子上，故手性碳的构型保持不变。

因此，9-1小题的正确答案(即化合物3–5、8、9和11的结构)如上图所示。需要指出的是，化合物7分子中手性碳的构型在上述多步转化中保持不变，因为反应均未发生在此手性碳原子上。

D-甘露醇(D-mannitol，13)是一种类似于蔗糖的略带点甜味的白色结晶粉末，广泛存在于多种植物、藻类和真菌中。在临床上可以被用来降低颅内压和急性肾衰竭，在医药、食品、饲料以及生命科学研究中都有应用。此外，D-甘露醇作为天然手性源，用于合成光学活性有机化合物^{[3, 4]}。这道题所涉及到的合成方法学就是以D-甘露醇为手性源，合成(R)-氯代环氧丙烷(7)，进而合成天然产物1的实际应用案例^[5]。

9-2小题涉及到的知识点是缩酮的形成。这是一个经典有机反应，在合成化学中常用于邻二醇或者醛酮的保护。这个反应需要在质子酸或Lewis酸催化下进行，且反应是可逆的，反应产生的副产物为水，所以通常需要在脱水条件下进行^[5]。因此，9-2小题的正确选项为(d)，即无水ZnCl₂。

从化合物14到15转化的反应类型属于邻二醇的氧化断裂，经典的氧化剂包括高碘酸和四醋酸铅等，文献中这两种氧化剂都能够实现从14到15的转化^[3–5]。巧妙的是，化合物14氧化断裂之后产生的两个片段完全相同(包括绝对构型)，即化合物15。从15到16的转化属于醛的还原，硼氢化钠是常用的还原剂。

从17到18的转化属于环状缩酮的水解反应，在酸催化下进行，这是常用的环状缩酮保护策略中的脱保护方法。从18到19的转化属于分子内亲核取代反应(S_N2机理)，形成环氧化合物19。在这一反应中手性碳的构型保持不变。

9-3小题的正确答案，即化合物15、16、18和19的结构式如上图所示。

需要指出的是，由中间体17亦可制备S构型的氯代环氧丙烷^[5]，路线如下：

实际上，岳建民院士正是利用R和S构型的氯代环氧丙烷，分别合成得到了天然的仙茅内酯A、B、C和它们的对映体，从而最终确定了这些天然产物的绝对构型^[1]。

9-4小题中涉及的模型反应为乙二醇(22)与2-甲氧基丙烯(23)在酸催化下生成缩酮(24) ^[6]。该反应虽然属于经典有机反应，但2-甲氧基丙烯这种试剂并不常用，故题目中给出了反应过程中经历的主要中间体，仅让学生排序，从而降低了题目的难度。这个反应的机理如下图所示，故9-4小题的正确选项是(b)。

第54届国际化学奥林匹克试题第9题以岳建民院士在天然产物仙茅内酯方面的研究成果为背景，结合了天然手性源D-甘露醇的合成应用，所涉及的主要知识点包括亲电取代反应、亲核取代反应、氧化反应、还原反应、醚键的断裂、环氧的开环、缩酮的形成等基本有机反应，以及羟基的保护与脱保护等有机合成策略。这些知识点都处于国际化学奥林匹克考试大纲范围之内，或在预备题中出现过。