随着科学技术的发展，人们对事物的认识不断前进。作为氧族元素之一，硒(selenium，Se)的发现与其他元素相似，源于一次偶遇。然而，人们对硒元素的认知却经历一个漫长的过程，且依然在不断更新。本文着重介绍了硒元素在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)预防和治疗方面的最新研究进展。
1 “月亮女神”的问世
很久很久以前，伟大的地球母亲在一次宇宙大爆炸中诞生了许许多多的元素。硒，便是其中之一。但是，她一直沉睡着。直到1817年，瑞典“化学之父”——贝采里乌斯(Jöns Jacob Berzelius，1779–1848，图 1a)与她的一次偶然相遇[1, 2]。当时，贝采里乌斯正在调查一家化工厂爆发的奇怪疾病，在生产硫酸的尾矿中发现了一抹红色的残余物，瞬间便被其鲜艳的颜色深深吸引。起初，贝采里乌斯误认为她是元素碲(Te，tellurium)——地球女神。不过很快，他就发现这不是碲，而是一种尚未被世人发现的神秘元素。秉着去伪求真的探索精神，贝采里乌斯对其进行了一系列分析，最终确认她是一种与碲非常相似的新元素。考虑到她的神秘美丽以及与碲的相似性，贝采里乌斯便用希腊神话中月亮女神塞勒涅(Selene，图 1b)的名字命名了她[3]。至此，我们今天的主角——月亮女神，她虽然在氧族元素大家庭(第四周期VIA族)中排行第三，介于金属与非金属之间，却是第四个被人们发现的氧族成员，比碲晚了整整35年[3, 4]。
图1
2 月亮女神的存在形式
硒元素在地壳中的含量极低，丰度大约为0.05–0.09 μg∙g−1[5]。如同家族中其他成员一样，月亮女神有多种变身(同位素)。她经常以6种变身形式(74Se、76Se、77Se、78Se、80Se、82Se)出现在各种场合，其中，更多的时候以78Se和80Se形式出现。
在自然界，月亮女神从不独自出门，经常与其他元素相伴而行，出现在各类矿石(如：黄铁矿、硒铜矿Cu2Se、硒铜银矿(Cu2Ag)2Se等)和动植物体内(如：陕西紫阳产的紫阳茶、巴西胡桃等，图 1c) [3, 6]。在大自然的魔法下，她一会儿变成了无机形态，以硒化物(Se2+)、亚硒酸盐(SeO32−)或硒酸盐(SeO42−)形式存在，从人体的肠道中进入，给身体各个器官带来补给，但生物利用率较低；一会儿又变成了有机形态，以硒氨基酸(如硒蛋氨酸、硒胱氨酸、硒半胱氨酸)参与蛋白质的工作，帮助蛋白质合成，给身体各个器官加油打气。目前在哺乳动物体内发现的含硒蛋白约有20种，其中，尤以谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的发现最为重要[7]。在科学家的帮助下，月亮女神已经成功变身，以纳米颗粒、聚合物、表面活性剂等形式进入各行各业[8–10]。
3 月亮女神的两面性
就像古罗马两面神雅努斯(Janus)一样，月亮女神也有两幅截然不同的面孔[11]：无私奉献vs.强势索取；活泼(无定形) vs.沉稳(晶型)；毒物vs.生命火种。
3.1 无私奉献vs.强势索取
一般情况下，月亮女神是一个十分大方且平易近人的姑娘。只要朋友有需要，她总是第一个伸出援手，将自己的电子赠予朋友。因此，她平时多呈现0价或者+4价。有时她也会借朋友的电子，呈现−2价。由于较大的原子半径，月亮女神对于外层电子的管控十分松散，导致−2价的含硒化合物极易失去外层电子，表现出优异的抗氧化性能。但是注意哦，如果不小心让她变身成为+6价，便会像点燃的火药桶一样暴躁不安，甚至比硫酸大哥的氧化性还强[12]。这时，身边的朋友们会急忙送给她一些电子，以平复其火爆的脾气，使其安静下来。
3.2 活泼(无定形) vs.沉稳(晶型)
多数情况下，月亮女神是活泼可爱的，身穿一袭红黑色的长袍，只要轻轻的加热，40–50 ℃即可将其看似冷酷坚硬的外表融化。有时她也会穿上灰色的中山装，给人一种沉稳与冷静，在不超过170 ℃的温度面前从不低头弯腰。
3.3 毒物vs.生命火种
小时候的月亮女神十分调皮，在不经意间惹下许多祸端，以至于人们经常怀疑她的友善。比如，她经常偷偷跑到各种谷物或者饲料的蛋白质上玩耍，并借着小牛和小羊吃谷物的时候悄悄进入它们的身体，在牲畜们体内将一些有机物变成氧化性极强的“能量弹(硒蛋白)”，导致好多牲畜因为过量摄入硒而患上了“盲目蹒跚症(blind staggers)”和“碱性病(alkali disease)”[13]。人们称其为硒中毒(selenosis)。有时，她还会搞些恶作剧，把自己伪装成气体(H2Se)，散发出比硫化氢(H2S)还要令人不愉快的气味，呛得人们纷纷避而远之。种种行为使得人们提到硒便觉得惶恐不安，避之唯恐不及。事实上，这些都只是月亮女神的调皮行为引发的误解。
尽管如此，直到1951年，即月亮女神被发现140年后，这一误解才由德国科学家施瓦茨(Schwarz)帮其消除[3]。随着科学的发展，硒作为哺乳动物必需的微量元素之一已经得到了广泛认可。大量的医学实验证实硒元素对生命体具有重要的生理作用，包括抗氧化、抗癌、保护心脏与肝脏、提高免疫力以及提高生殖能力等[14]。硒可以通过取代半胱氨酸和蛋氨酸中的硫原子形成硒代半胱氨酸和硒代蛋氨酸，从而进入蛋白质，参与到甲状腺激素、抗氧化免疫系统等酶反应中。适量的补硒可以有效避免因缺硒而诱发的克山病、白肌病等。然而，过度的补硒则可能诱发大骨节病等。换言之，缺硒和过度补硒都是有害的。虽然商场中各类补硒食品琳琅满目，但切不可盲目补硒。国际卫生组织建议成年人每天应摄入不低于55 μg，不高于400 μg的硒[15]。
世间万物皆来自于大地。于是月亮女神融入土壤，与其他元素朋友一起，通过植物根系吸收进入食物链，从而被人类食用进入胃、肠道，在十二指肠被吸收，广泛存在于肌肉、肝、肾、牙釉质、毛发及指甲等中，默默地发挥着她的作用。月亮女神主要以硒蛋白的形式发挥生物学效应，在免疫、抗氧化、抗病毒以及抗癌等方面功不可没。
正是由于硒元素对生命体的重要生理作用，月亮女神用自己的能力为人类消除病痛，带来健康，拯救了一个又一个的患者。人们亲切地赐予月亮女神“生命火种”的美誉[16]。
4 月亮女神与新冠病毒肺炎的战斗
4.1 COVID-19发病机制
图2
研究表明SARS-COV-2是Betacoronavirus属Sarbecovirus亚类的一种有包膜的正义单链RNA冠状病毒，呈球型，直径100 nm左右，因其表面规则排列的刺突蛋白类似“皇冠”而得名[18]。SARS-COV-2病毒主要包括4个结构蛋白：刺突蛋白(S)、膜蛋白(M)、囊膜蛋白(E)和核衣壳蛋白(N)。其中，刺突蛋白是入侵人体的排头兵，具有主动识别、结合宿主受体，并促进病毒包膜和宿主细胞膜融合的作用。SARS-COV-2病毒通过空气(呼吸道飞沫)、气溶胶等传播手段与宿主接触，刺突蛋白借机粘附于呼吸道细胞表面，进而与人类鼻、口和肺的上皮细胞的血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体结合，随之通过内吞作用进入细胞。一旦进入细胞，SARS-COV-2病毒就会释放其RNA并开始复制。SARS-COV-2病毒的不断增殖导致体内细胞不断死亡，新的细胞被新释放的病毒入侵。
研究发现COVID-19患者的肺部细胞多呈现明显的氧化应激现象。这主要是因为当SARS-COV-2病毒利用宿主细胞进行增殖时，细胞固有的代谢和生理过程将被阻碍，从而导致细胞产生过量自由基，激活炎症信号通路，最终引起组织损伤。在COVID-19患者中氧化应激和肺部病变通常演变为ARDS (急性呼吸道窘迫综合症)，这是COVID-19最常见的死亡原因之一。除此之外，COVID-19患者体内的多种细胞因子水平升高，包括白细胞介素(IL)-6、白细胞介素-1b和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)，导致内皮功能障碍、血管损伤和代谢失调，进一步导致多器官损伤，这一病症被称为细胞因子风暴。因此，减少细胞因子和氧化应激的产生对于降低发病率、提高患者治愈率具有重要影响[19]。
4.2 月亮女神对抗COVID-19的方法
随着相关研究不断推进，人们发现硒与SARS-COV-2存在着千丝万缕的联系。
韩国的一项研究发现硒摄入量不足的地区，COVID-19的发病率、致死率较高，大多数COVID-19重症患者都存在一定程度的缺硒[20]。2020年，一项关于我国不同地区COVID-19患者治愈率的统计[21]发现，以高硒摄入量闻名的湖北恩施市(约550 μg/天，2013年)，COVID-19患者治愈率为36.4%，远高于湖北省其他城市，后者的总体治愈率仅为13.1%。我国东北地区的黑龙江省是一个以低硒摄入量著称的地区(约18 μg/天，2013年)，其COVID-19死亡率比其他省份(0.5%)高得多，为2.4%。Skalny等人在俄罗斯进行了另一项前瞻性观察性研究，测量了150名COVID-19确诊患者和43名健康参与者的血清中硒含量。根据俄罗斯卫生部的指南，患者被分为三组(50例轻度、50例中度和50例重度病例)。结果显示，与对照组相比，重度和中度病例的血清中硒水平明显较低，但轻度病例和对照组之间没有发现显著差异[22]。
上述发现都指向一种结论：硒可能成为预防和治疗COVID-19的关键元素。目前，许多研究人员正在研究补硒是否能够降低COVID-19患病风险。硒元素的主要功能包括预防病毒感染、维持氧化-还原平衡、调节炎症因子、提高免疫力等。
(1) 预防病毒感染。
如前所述，SARS-COV-2主要通过与血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体的结合入侵主体细胞，进行病毒传播。硒和硒蛋白可以通过不同的防御机制间接影响病毒的活性。首先，硒有利于呼吸道上皮细胞屏障的修复，以保证其结构完整性，降低病毒进入呼吸细胞的可能性。在H1N1病毒(与SARS-COV-2相似，同为RNA病毒)研究中，人们发现抗病毒药物金刚烷胺修饰的硒纳米颗粒可以通过抑制神经氨酸苷酶的活性阻止H1N1病毒与宿主细胞的结合[23]。因此，硒有可能改变SARS-COV-2病毒与人类受体的结合力，降低感染率。
(2) 维持氧化-还原平衡。
硒蛋白在维持组织的氧化-还原平衡中具有关键作用，可以避免细胞受到来自氧化应激的伤害。如上文所述，COVID-19患者的典型特征是持续增高的氧化应激水平，而硒由于具有较大的原子半径而更易失去电子，表现出优异的抗氧化性。因此，硒可以有效清除体内过量的活性自由基，抑制氧化应激，预防COVID-19。当硒摄入量不足时，血液和细胞组织的氧化应激压则会升高，从而损害器官，引发炎症。在感染H1N1流感病毒的儿童中，普遍存在C反应蛋白、脂质过氧化水平增加，血浆和红细胞硒水平以及GPx1、GPx3和TrxR活性显著降低[26]。然而，补硒后则可以降低氧化应激水平[27]。抗病毒药物金刚烷胺修饰的硒纳米颗粒可以显著降低H1N1流感病毒感染的肾细胞的活性氧水平[23]。
(3) 调节炎症因子。
(4) 提高免疫力。
众所周知，免疫系统是对抗病毒入侵的重要保障，由先天性免疫和获得性免疫两部分组成。适量补硒可以提高对SARS-CoV-2病毒的免疫力。首先，硒可以提高呼吸道黏膜中免疫蛋白和抗氧化酶的合成。其次，作为先天免疫系统的重要组成之一，吞噬细胞的活动离不开硒。如果硒摄入量不足，将导致吞噬细胞的硒水平降低，从而影响中性粒细胞数量[31]。换言之，硒摄入量不足的话，吞噬细胞对入侵病毒的吞噬和消除作用将大大降低。第三，缺硒会严重损害人体细胞介导的免疫功能和B细胞功能，甚至使其失去免疫活性，并且缺硒会导致免疫活性T细胞增殖能力、淋巴细胞和自然杀伤细胞的活性下降。当硒摄入量不足时，免疫细胞往往是第一个因硒蛋白合成量降低而无法提供足够保护的组织，这将极大地增大SARS-CoV-2病毒的入侵风险。
5 结语
作为一种人体必需的微量元素，由于其独特的元素特性，硒在生命过程中发挥着重要作用。大量研究已经确认硒在COVID-19预防、治疗过程中具有不可替代的作用。然而，硒的两面性告诉我们，补硒应该科学适量，切不可过度。目前，通过适量补硒来治疗COVID-19患者已经进入临床试验阶段，研究硒在对抗SARS-COV-2病毒和改善COVID-19患者健康水平方面的应用是十分必要的。在抗击COVID-2019这场旷日持久的健康保卫战中，人们对硒的认识必将登上一个崭新的台阶。
参考文献
DOI:10.1126/science.179.4073.588 [本文引用: 1]
DOI:10.1016/j.nantod.2020.101037 [本文引用: 1]
DOI:10.1126/science.abb4489 [本文引用: 1]
