酚酞是一种最常见的酸碱指示剂，具有变色速度快和摩尔消光系数大的特点，所有的学生从中学开始学习化学的时候就知道酚酞在稀碱水溶液中从无色变至红色的现象^[1–3]。而在大学里，所有化学、材料、化工等专业的同学几乎都做过以酚酞作为指示剂的酸碱滴定实验，但是同学们往往对于酚酞的合成了解得不多。酚酞通常通过苯酚和邻苯二甲酸酐在浓硫酸和氯化锌的催化下合成，具有反应时间长、后处理复杂的缺点。

2009年，Sabnis R. W.研究了在甲基磺酸中合成酚酞衍生物的新方法，以较高的收率合成了13种酚酞衍生物^[4]。2019年，Moreno V. F.研究了NbCl₅催化的酚酞衍生物的合成及其光谱测定和溶剂效应^[5]。另外，Kehoe T. D.也研究了在多聚磷酸中和在氯化锌的催化下合成酚酞衍生物的方法，并将其作为口腔护理用品漱口水中的颜色指示剂^[6]。酚酞除了作为指示剂，还是一种被药典收录的泻药并具有其他多种用途。Lai A. N.合成了包含酚酞功能基团的共聚物，并研究了其作为碱性燃料电池的阴离子交换膜的应用^[7]。

本实验基于Sabnis R. W.的以甲基磺酸为溶剂的合成方法^[4]，但在转化为大学综合化学实验时，我们发现了文献报道中的几个缺点：(1) 在90 ℃，反应时间长达5 h，不利于学生在课堂中开展实验；(2) 在预实验过程中，发现将反应液倒入冰水中后，生成粘稠状物质，短时间内不形成固体，无法开展重结晶；(3) 采用甲醇重结晶时，某些酚酞衍生物析出晶体非常慢，不利于课堂中开展实验。

针对以上的缺点，本实验采用了升高反应温度、缩短反应时间的方式，并采用中和、萃取、旋蒸、沉淀等后处理方法获得粗品，再用新型热过滤漏斗重结晶提纯。在实验中也可以增加制备薄层色谱法和柱色谱法提纯粗品的内容，进一步提高学生的操作技能。

为了探讨结构和性能的关系以及取代基的给电子效应，本实验设计了分别采用2-甲基苯酚、2,6-二甲基苯酚、2-甲氧基苯酚和2,6-二甲氧基苯酚为原料，如图 1所示，合成了对应的酚酞衍生物甲基酚酞(1)、二甲基酚酞(2)、甲氧基酚酞(3)和二甲氧基酚酞(4)。另外，在本实验中使用商业化的酚酞(0)试剂作为对比。

酚酞衍生物的合成机理如图 2所示。邻苯二甲酸酐在质子酸的催化下和苯酚发生酰化反应，生成具有二苯甲酮结构的中间体。一分子苯酚再进攻质子化的二苯甲酮中间体，发生分子内的关环酯化反应，脱去一分子水后生成酚酞衍生物。

酚酞衍生物在稀酸和中性条件下处于酸式结构，两个苯酚基团通过饱和的碳碳单键连接在异苯并呋喃酮环上，分子中没有更大的共轭体系，因此呈现无色。酚酞作为一个弱酸，在碱性水溶液中，快速与氢氧根反应，生成开环的醌式结构的二价负离子，这种碱式结构具有较大的共轭体系，从而在可见光区产生吸收，出现颜色。在pH < 0的超强酸的溶液中，酚酞分子将被质子化，得到开环的三苯甲基正离子的衍生物，为橙黄色。而在pH > 12的强碱性溶液中，酚酞醌式结构被破坏，呈现开环的三苯甲醇衍生物的三价负离子的结构，表现为无色。酚酞在不同pH条件下对应的分子结构的相互转化如图 3所示^{[1, 2]}。

2-甲基苯酚，2,6-二甲基苯酚，2-甲氧基苯酚，2,6-二甲氧基苯酚，邻苯二甲酸酐，甲基磺酸，二氯甲烷，乙酸乙酯，酚酞，碳酸氢钠，氢氧化钠，干冰等试剂均为分析纯或常规市售试剂，直接使用，无需进一步提纯。

IKA数显加热磁力搅拌器，多孔平行反应加热铝块，平行反应试管，19#磨口塞，250 mL锥形瓶，100 mL圆底烧瓶，250 mL分液漏斗，旋转蒸发仪，岛津UV-3600紫外光谱仪。

紫外光谱的测定方法，用乙醇作为溶剂，用精度为0.1 mg的分析天平精确称量5.00 × 10⁻⁵ mol的酚酞(0) 15.9 mg，用25.00 mL的容量瓶，配制2.00 × 10⁻³ mol∙L⁻¹的溶液。按相同的方法，配制1–4的2.00 × 10⁻³ mol∙L⁻¹的溶液。再分别用乙醇和0.01 mol∙L⁻¹的氢氧化钠水溶液稀释，配制成为2.00 × 10⁻⁵ mol∙L⁻¹的溶液，分别测定其紫外光谱，并计算摩尔消光系数。

称取0.82 g (5.56 mmol)的邻苯二甲酸酐、1.08 g (10.0 mmol)的2-甲基苯酚和3.01 g (31.3 mmol)的甲基磺酸加入到直径为26 mm的19#口反应管中，标记为1号反应试管。在管口夹上厚纸条，并盖上19#磨口塞，保持反应管与外界气压平衡。将反应管放入直径为26.5 mm的多孔平行反应加热铝块中，先磁力搅拌。

按照相同的步骤，分别称取10.00 mmol的2,6-二甲基苯酚、2-甲氧基苯酚和2,6-二甲氧基苯酚，再分别加入与1号反应管相同量的邻苯二甲酸酐和甲基磺酸，组成2–4号反应管，加入到多孔平行反应加热铝块中，磁力搅拌。开启加热，使多孔铝块温度升至105 ℃，反应1 h。反应装置如图 4所示。

在反应过程中，用直径约1 mm、长度为20 cm的玻璃毛细管分别从1–4号的反应管中取样。在1.5 mL塑料离心管中加入约0.5 mL乙酸乙酯，溶解取出的样品。在塑料离心管中再加入0.5 mL水，充分振荡后，用点样毛细管取上层有机溶液在薄层色谱板上点样，用二氯甲烷和乙酸乙酯(V : V = 10 : 1)的混合展开剂展开，新生成的酚酞衍生物1–4样品点的R_f值分别约为0.28、0.55、0.41和0.19。

以1号反应管为例，用约60 mL二氯甲烷分四次将反应管清洗，溶液转移到250 mL锥形瓶中，再加入约80 mL水，充分振荡。称取与甲基磺酸等摩尔的碳酸氢钠2.69 g，分多次加入到锥形瓶中，每次加完后充分振荡，中和甲基磺酸。中和完毕后，得到两相溶液，待处理。

四种产物具有相似又明显不同的后处理方式。为了更好的对比，1–4的详细后处理方式如表 1所示。

本实验将反应条件从90 ℃反应5 h，更改为105 ℃反应1 h。实验采用反应试管和多孔平行反应铝块磁力搅拌开展反应，这种操作比用油浴更干净方便，控温也更平稳。这些改进，使本实验更适合在课堂教学中开展。在1 h的反应过程中，同学们有充足的时间练习薄层色谱监测反应的技术。在254 nm紫外灯的照射下，可以明显发现新生成的酚酞衍生物的点。可以用稀碱水溶液喷洒薄层板，1–4的样品点迅速变色，妙趣横生，如图 5所示。

我们根据化合物1–4在不同溶剂中溶解度的差异，经过反复探索，通过直接抽滤或分出二氯甲烷层后旋干，再用适当有机溶剂沉淀的办法得到粗品。这种后处理方法，更适合于课堂教学，虽然牺牲了部分收率，但是可以让同学们快速获得目标化合物。

105 ℃反应1 h得到的3和4含有较多的杂质，为了拓展实验教学的内容，可以训练同学们学习和使用制备薄层色谱法和柱色谱法来分离3和4。另外，为了使本实验更实用，指导教师可以提前采用70 ℃反应8–10 h的办法合成化合物3和4，等上课时将反应管发给同学们做后处理。这种条件下制备的3和4由于杂质少，可以直接采用重结晶的方法提纯。

在真正的实验教学中，考虑到一组同学处理四个化合物工作量会太大，可以两组同学相互配合，一组合成1，然后处理1和3；而另一组合成2，然后处理2和4，最后两组同学共享所合成的四种化合物。

在大学本科的有机化学实验基本操作中，重结晶通常采用花型滤纸和普通的三角漏斗进行热过滤。如果产品结晶析出太快，通常采用铜保温漏斗进行保温过滤。但这种操作具有一些明显的缺点，例如在敞口过滤的过程中，热的溶剂很容易挥发，使漏斗中的溶液温度快速降低，而过早过快地在花型滤纸上析出产品。另外，铜保温漏斗的操作不方便，不仅需要酒精灯明火加热，同时，铜保温漏斗中水温不容易控制。例如，用甲醇重结晶时，如果保温漏斗中的水温超过甲醇的沸点，则会使花型滤纸中的溶剂沸腾，使更多的产品由于溶剂挥发而在花型滤纸和三角漏斗上析出。

本实验采用了一种新型的玻璃热过滤漏斗的重结晶装置，如图 6(a)所示。玻璃热过滤漏斗上下均采用磨口的形式，上磨口是29#口，开口比较大，有利于将叠好的花型滤纸塞进去，下磨口是19#口，与100 mL圆底瓶相连。上口放置一个玻璃三角漏斗，既保持通气，又能尽量减少有机溶剂的挥发。如图 6(b)工作示意图所示，重结晶时，通过电压控制热包的加热速率，样品在1号圆底瓶中溶解并平稳沸腾。如红色箭头所示，蒸气上升，从花型滤纸与玻璃漏斗内壁间的空隙上升，同时加热滤纸和玻璃漏斗。当热包控温合适时，几乎没有有机溶剂从上面的三角玻璃漏斗中挥发出来。撤去热包后，如图 6(c)所示，将热过滤漏斗与一个新的2号圆底烧瓶连接，直接通过顶部的三角漏斗将1号圆底瓶中的热溶液倾倒入热过滤漏斗中，溶液可以实现平稳地保温过滤。这种新型的热过滤方法非常方便，即实现了高效的保温过滤效果，同时又克服了传统三角漏斗敞口过滤时大量有机溶剂的挥发的缺点。

在重结晶时，一个主要的目的是使用活性炭脱色和吸附一些树脂状的杂质，可以采用多加一些活性炭(产物理论质量的20%以上)的方法，同时也多加一些溶剂，有利于操作。过滤后，将滤液旋蒸除去一部分溶剂，再冷冻结晶。由于产品在本文所推荐的重结晶溶剂中具有较快的结晶速率，在实验教学过程中，重结晶时可以比较快速地析出晶体。

在重结晶过程中，由于少量有色杂质没有完全除去，产品的外观还不是白色晶体。酚酞衍生物的在乙醇溶液中的紫外-可见光谱如图 7所示，他们的紫外吸收波长均小于300 nm，其在可见光区无吸收。

在0.01 mol∙L⁻¹氢氧化钠水溶液中，酚酞衍生物形成醌式结构的二价阴离子，在可见光区具有强烈的吸收。化合物0–4的紫外-可见光谱的最大吸收波长和对应的摩尔消光系数分别为553 nm (ε = 2.43 × 10⁴ L∙mol⁻¹∙cm⁻¹)、567 nm (ε = 5.33 × 10⁴ L∙mol⁻¹∙cm⁻¹)、580 nm (ε = 6.56 × 10⁴ L∙mol⁻¹∙cm⁻¹)、593 nm (ε = 4.23 × 10⁴ L∙mol⁻¹∙cm⁻¹)和629 nm (ε = 4.67 × 10⁴ L∙mol⁻¹∙cm⁻¹)。图 8列出了五种酚酞衍生物在碱性水溶液中的颜色和归一化的紫外光谱，更清楚地表示了紫外最大吸收波长发生了渐进红移的现象。前四组的紫外最大吸收波长之间相差约13 nm或14 nm，而4比3的紫外最大吸收波长红移了36 nm，说明了从甲基、两个甲基、甲氧基到两个甲氧基，取代基对酚酞碱式结构的给电子效应依次增强，而且甲氧基比甲基具有更强的给电子能力。这一谱图的变化可以让学生更好地理解有机化学中芳环上取代基的电子效应的知识点。

在合成四种酚酞衍生物时，四个反应试管中的颜色从红到蓝变化。反应的溶剂是甲基磺酸，这也是酚酞衍生物在强酸溶液中的颜色。在装有甲基磺酸的五个药品瓶中分别滴加五种酚酞衍生物的乙醇溶液，立刻出现颜色，如图 9所示。同样由于取代基的给电子效应，五种酚酞衍生物在甲基磺酸中的颜色也发生了渐进的红移。

为了进一步了解酚酞衍生物在不同pH条件下对应的分子结构和其紫外-可见吸收光谱之间的关系，本文通过Gaussian理论计算软件，在B3LYP/6-31+g(d, p)理论和基组下，进行了分子结构优化。

以酚酞分子为例，图 10列出了其在强酸、中性、碱性和强碱性条件下对应的最稳定的分子结构。强酸性条件和碱性条件下，酚酞对应的分子结构的中心碳原子都是sp²杂化，连接中心碳原子的三条共价键共平面，分子具有大共轭体系。在中性和强碱性条件下，酚酞对应的分子结构的中心碳原子是sp³杂化，中心碳原子连接四条饱和的共价键，分了不具有大共轭体系。指导教师可以利用GaussView软件向同学们展示这些分子的立体构型，探讨结构和性能之间的关系。也可以进一步展示这些分子的HOMO和LUMO前线轨道信息，进行更深入的探讨和分析。

基于以上的酚酞酸碱变色反应的机理，本实验设计了以下三个趣味变色实验，分别是酚酞荧光笔、氨气熏蒸变色和干冰中和变色实验，如图 11所示。这些实验简单、直观、很容易在实验教学中开展。

将市售的荧光笔的墨管和笔尖用酒精清洗，晾干后，将0–4的2 × 10⁻³ mol∙L⁻¹的乙醇溶液注入墨管中，自制酚酞荧光笔。将自制的荧光笔在滤纸上画纯色或混色的卡通图案，晾干后，将滤纸放入稀碱水溶液中，彩色图案立即呈现。同学们可以绘制更有趣的图案和文字。

在桌子上垫几层吸水纸，将画好图案的滤纸放在上面。再把两层吸水纸用去离子水打湿，覆盖于画好图案的滤纸上并按压，使滤纸润湿。用镊子夹着润湿后的滤纸靠近打开盖子的氨水瓶口，在氨气的熏蒸下，立刻出现彩色的图案。再将滤纸靠近装有干冰的烧杯口，在二氧化碳的熏蒸下，彩色图案消失。

在圆底瓶中加入稀碱水溶液，加入任意一种酚酞的乙醇溶液，立即变色。用镊子夹一块干冰放入瓶中，干冰立刻剧烈气化，生成的二氧化碳起到了搅拌和中和的作用。溶液的颜色越来越淡，最后变为无色。

基于这五种酚酞衍生物，还可以开发出更多的趣味拓展实验。例如，通过精密pH计测定pH，结合酚酞溶液紫外光谱的变化来测定酚酞衍生物的变色点和变色范围；可以参照其他方法合成带有吸电子取代基的酚酞衍生物，紫外光谱会发生蓝移，可以更广泛地研究酚酞的变色反应；将合成的酚酞衍生物制作成彩虹渐变色的酚酞试纸等。另外，也可以将所合成的酚酞衍生物引入大学一年级无机化学的酸碱滴定实验中作为指示剂，增加实验的趣味性。

本实验可分为合成、光谱测定、趣味实验拓展以及理论计算四个模块。教师可以根据实验总学时的长短(10–20学时)，增减实验的内容。如果对计算化学比较了解的教师，可以再引入更多的理论计算的内容，比如计算酚酞衍生物的紫外光谱，可以更好地与实验结果对比，理论联系实际。也可以利用这五种化合物针对非化学类专业的学生开展科普小实验，介绍结构和性能的关系。

本实验合成了四种酚酞衍生物，其取代基的给电子效应依次增加，紫外光谱的最大吸收波长逐渐红移，在碱性水溶液中，颜色从玫瑰红向深蓝变化。本实验锻炼了学生的萃取、重结晶、薄层色谱、紫外光谱测定等大学化学实验的基本操作技能。另外，本实验引入了Gaussian理论计算，探讨了构效关系和取代基的电子效应，是一项涵盖有机化学、无机化学和仪器分析等众多教学知识点的创新综合实验。本实验效果直观、有趣、视觉冲击力强，具有很强的拓展性，为更好地开展大学化学实验教学工作提供了一项高度综合、寓教于乐的实用案例。

(1) 改进了合成和提纯方法满足课堂教学，引入新型热过滤漏斗重结晶。

(2) 通过不同酸碱条件下分子结构的差异，探讨了酚酞结构和颜色的关系。

(3) 通过碱溶液中酚酞颜色的渐进变化，展示了取代基的给电子效应。