治疗COVID-19的小分子药物研究进展

doi:10.3866/PKU.DXHX202208060

治疗COVID-19的小分子药物研究进展

袁博², 冯辰昀^,¹^,³, 袁耀锋^,¹

1 福州大学化学学院, 福州 350108

2 国家药品监督管理局南方医药经济研究所, 广州 510080

3 南方科技大学化学系, 广东深圳 518055

Research Progress on Small-Molecule Drugs for Treating COVID-19

Yuan Bo², Feng Chenyun^,¹^,³, Yuan Yaofeng^,¹

1 College of Chemistry, Fuzhou University, Fuzhou 350108, China

2 National Medical Products Administration Southern Medical Economy Institute, Guangzhou 510080, China

3 Department of Chemistry, Southern University of Science and Technology, Shenzhen 518055, Guangdong Province, China

通讯作者: Email: 454913648@qq.com (冯辰昀)Email: yaofeng_yuan@fzu.edu.cn (袁耀锋)

收稿日期: 2022-08-9 接受日期: 2022-09-19

基金资助:

国家自然科学基金. 22071025
中国高等教育学会2021年度理科专项课题. 21LKYB07

Received: 2022-08-9 Accepted: 2022-09-19

Abstract

The COVID-19 pandemic has caused significant losses and suffering around the world. Although the SARS-CoV-2 vaccine has largely controlled the spread of the virus, the scientific and sustainable treatment of COVID-19 patients is still necessary to truly end the pandemic. Small-molecule drugs against COVID-19 have attracted the attention of the scientific community and industry owing to their unique advantages such as a simple delivery method, relatively high output, and immune response with lower probability. Fortunately, in the last three years, some potentially effective drugs have been proposed, and have achieved good results in clinical trials. This paper briefly introduces the research progress on small-molecule drugs since 2020 to provide reference for future SARS-CoV-2 research.

Keywords： SARS-CoV-2 ; Small molecule drugs ; RdRp ; Azvudine ; Paxlovid^TM

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袁博, 冯辰昀, 袁耀锋. 治疗COVID-19的小分子药物研究进展. 大学化学[J], 2023, 38(8): 85-94 doi:10.3866/PKU.DXHX202208060

Yuan Bo. Research Progress on Small-Molecule Drugs for Treating COVID-19. University Chemistry[J], 2023, 38(8): 85-94 doi:10.3866/PKU.DXHX202208060

1 简介

自从2019年新冠肺炎(COVID-19)疫情全球大流行以来，已经给人类社会造成了不可估量的损失。COVID-19患者可见发烧、咳嗽、呕吐、疲劳等症状，重症患者可能会出现呼吸衰竭、休克^{[1, 2]}。截至2022年11月13日，全球已报告超过6.32亿例确诊病例和超过650万例死亡病例^[3]。

COVID-19疫情是全球范围内的复杂卫生事件，需要科学家、公共卫生专家、医学专家和社会工作者的共同努力来终结这一事件。在科学层面，需要解决以下两个主要问题：一是如何阻断SARS-CoV-2在人群中的传播；二是如何有效地治疗COVID-19患者。化学研究方法和工具是解决这两个问题的重要手段。

SARS-CoV-2疫苗从一定程度上遏制了SARS-CoV-2在人群的传播，可以预防新冠感染，降低新冠肺炎患者的重症率和死亡率^[4–6]。mRNA疫苗技术是人类首次大规模使用的新技术，mRNA疫苗研发周期更短，可以快速量产，在应对突发公共安全事件中具有一定优势，但同时面临着mRNA分子的稳定性和递送效率低等技术困难，化学工具是解决此类技术问题的关键：研发人员通过对mRNA分子的修饰提高mRNA分子的稳定性，例如对mRNA分子的5’帽子结构进行化学修饰、插入人工合成核苷酸；通过开发和优化高效的纳米粒递送系统，进一步提高mRNA的递送效率和靶向能力^[7]。

小分子药物主要指化学合成药物，在救治COVID-19患者中起着重要作用，具有给药方便、有利于大规模生产以及不容易激发免疫反应等优势(同大分子药物相比)。截至2022年9月，在FDA批准的抗病毒药物清单中，总共有118种疗法，其中包含了103种小分子化学药物。FDA公布的紧急使用授权(EUA)药物名单中共有8个抗病毒药物，其中包含了2种小分子化学药物^[8–10]。在美国国立卫生研究院(NIH)发布的The Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines与国家卫生健康委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》中，对一些中度、重度患者的救治方案中采用小分子化学药物作为治疗方案，其中也包括帕克洛维德(Paxlovid^TM)等药物(表 1)。

表1 部分COVID-19治疗相关的小分子药物

名称	靶点	结构	功能
Azvudine	RdRp		抑制SARS-CoV-2
Molnupiravir	RdRp		抑制SARS-CoV-2
Remdesivir	RdRp		抑制SARS-CoV-2
Paxlovid^TM	Mpro	奈玛特韦(Nirmatrelvi) 利托那韦(Ritonavir)	Nirmatrelvi用于抑制SARS-CoV-2； Ritonavir用于降低Nirmatrelvi代谢，提高药效
Dexamethasone	糖皮质激素受体(GR)		降低细胞因子水平
Baricitinib	AKK-1		降低细胞因子水平

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治疗COVID-19患者的小分子药物主要包括抑制SARS-CoV-2病毒和控制人体细胞因子风暴等两类药物。其中抑制SARS-CoV-2小分子药物的靶点以RdRp和M^pro为主。SARS-CoV-2是一种正链RNA病毒，它的基因组大小约为30 kb，有14个编码开放阅读框(ORF)。其中5’-ORF-1a/1b占SARS-CoV-2基因组的67%，5’-ORF(ORF1a/b)编码形成16种非结构蛋白(nsp1-16) (图 1) ^[11]。这些非结构蛋白构成病毒生命周期所需的多种重要的酶，其中就包括了RdRp和M^pro。研究人员通过开发对RdRp或M^pro产生作用的化合物，抑制SARS-CoV-2的复制。目前已经上市的COVID-19治疗药物中以RdRp为靶点小分子药物有阿兹夫定(Azvudine)、莫匹拉韦(Molnupiravir)、瑞德西韦(Remdesivir)，以M^pro为靶点的小分子药物有Paxlovid^TM。

图1

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图1 SARS-CoV-2的基因组图

在临床应用中，控制SARS-CoV-2引起人体的细胞因子风暴有助于降低重症患者的死亡率，因此在治疗COVID-19的临床指南中，也包括部分细胞因子抑制药物用以辅助治疗，具有代表性的就有地塞米松(Dexamethasone)、巴瑞克替尼(Baricitinib) ^[12] (表 1)。

鉴于一个全新的小分子药物研发上市需要大约10年左右，为了加速药物的研发的过程，以上药物主要采取了“老药新用”的研发策略，通过增加已上市药物的适应症来缩短药物研发周期。例如，瑞德西韦在COVID-19爆发前已获批上市，是埃博拉病毒、尼帕病毒、呼吸道合胞病毒等多种病毒的广谱性药物。疫情爆发后，该药通过增加治疗新冠肺炎的适应症而获批用于COVID-19的治疗^[13]。

2 以RdRp为靶点的小分子药物

RdRp是RNA依赖性RNA聚合酶(The RNA-dependent RNA polymerase)的简称，也被称为NSP12，需要在NSP7和NSP8的协同激活下才能具有聚合酶活性^[14]，因此NSP12-NSP7-NSP8被定义为SARS-CoV-2中RNA复制的最小核心单位，SARS-CoV与SARS-CoV-2的NSP12在活性位点的结构上高度相似，有助于指导药物设计^[15]。另外由于哺乳动物细胞体内不存在RdRp的对应物，以RdRp为靶点的药物对哺乳动物细胞的影响较小，因此RdRp是一个优异的RNA病毒药物靶点。

2.1 Azvudine

Azvudine (2’-deoxy-2’-β-fluoro-4’-azidocytidine) (FNC)是中国本土研发并成功上市的首款SARS-CoV-2小分子药物，也是中国首个以辅助蛋白Vif与逆转录酶为双靶点的抗艾滋病毒(HIV)药物。Azvudine治疗COVID-19的靶点为RdRp，是在抗HIV药物的基础上增加治疗COVID-19适应症的方式在中国上市。在该公司在III期临床试验中，40%的COVID-19患者在接受Azvudine治疗一周后表现出临床症状改善，而接受安慰剂的患者中这一比例仅为11% ^[16]。

Azvudine属于前药，不直接抑制病毒复制，它在细胞中进行三磷酸化产生FNC三磷酸，继而产生对丙肝病毒(HCV)、肠道病毒71型(EV71)、SARS-CoV-2等病毒的广谱抑制活性。FNC三磷酸已在细胞培养和动物模型中被证明可有效抑制SARS-CoV-2，该结论通过FNC的单磷酸类似物进行验证，其中Vero E6细胞中抑制SARS-CoV-2的半数有效浓度(EC₅₀)为4.3 μmol∙L⁻¹，半数细胞毒性浓度(CC₅₀)是66.15 μmol∙L⁻¹ (qRT-PCR，48h)，Calu-3细胞中抑制SARS-CoV-2的EC₅₀为1.2 μmol∙L⁻¹，CC₅₀ > 102.4 μmol∙L⁻¹ (qRT-PCR，48h) ^[17]。Azvudine通过与RdRp靶点结合，抑制病毒RNA的合成，阻断病毒复制。以抑制SARS-CoV-2病毒复制为例，Azvudine的三磷酸化产物作为底物与SARS-CoV-2的RdRp结合，导致病毒RNA链合成终止，产生并无功能的病毒基因组RNA，进而阻断病毒复制(图 2) ^{[18, 19]}。

图2

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图2 Azvudine的抗病毒原理^[16]

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Azvudine是核苷类似物，在其药物设计中，Azvudine核苷母核4’-取代基的引入提高了酶和酸的稳定性，并使核苷更亲脂性，从而提高了细胞渗透性和生物利用度。另外Azvudine核苷母核4’-叠氮基团通过空间效应稳定了3’-C-endo的构象，并与核苷母核3’-OH基团形成分子内氢键，从而降低了3’-OH的亲核性，改善了其生物活性。在一项Azvudine治疗HIV感染的临床试验中(NCT04109183)，共有172名受试者参与该试验，Azvudine没有显示出严重的不良反应，表现出理想的药代动力学，并达到了疗效终点^[19]。相较于Remdesivir，Azvudine的患者依从性较好，由于具有良好的生物利用度，Azvudine可口服给药，且给药剂量每天不超过5 mg，但Remdesivir口服生物利用度较低，必须注射给药，且首日给药剂量为200 mg，次日给药剂量为100 mg。

在一组临床试验(ChiCTR2000029853)中，研究人员招募了20名COVID-19患者，通过随机分配开展Azvudine的临床试验，其中包括对照组和给药组(FNC组)，FNC组治疗4天后的核酸转阴率为100%，而对照组转阴率仅为30%；FNC组治疗6天后核酸转阴率为100%，对照组转阴率为40%；两组对照均存在显著差异(p = 0.0013和p = 0.0011)。FNC组的首次核酸阴性转换时间比对照组更低，对比之前轻、中COVID-19患者的氯喹治疗研究，结果也较显著^[20–22]。总体上，Azvudine是一种安全、有效、治疗依从性好的抑制SARS-CoV-2药物。

2.2 Molnupiravir

由默克公司(Merck)研发的Molnupiravir (MK-4482，又称EIDD-2801)是一种口服核糖苷类似物，对流感、SARS、埃博拉等RNA病毒具有良好的抑制活性，其COVID-19适应症于2022年8月5日获得FDA紧急使用授权(EUA)。Molupiravir在体内被吸收之后被血浆脂酶转化为核糖核苷类似物β-d-N4-羟基胞苷(NHC或EIDD-1931)，随后，NHC会被宿主细胞激酶磷酸化，形成NHC5’-三磷酸(NHC-TP)，SARS-Cov-2病毒的RdRp把NHC-TP当做的底物，替代三磷酸尿嘧啶核苷酸或者三磷酸胞嘧啶核苷酸^[23] (图 3)。因此当RdRp使用正链基因组RNA (+gRNA)作为模板合成负链基因组(−gRNA)会结合NHC-TP，形成具有问题的−gRNA ^[24]，导致正链RNA产物的突变，影响病毒的复制(图 3)。

图3

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图3 Molnupiravir对SRAS-CoV-2的作用原理

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在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中(NCT04392219)，Molupiravir具有良好的耐药性，且吸收良好。当在50–1600 mg剂量之间给药时，其母体核糖核苷类似物EIDD-1931在血浆表现出线性的并与剂量成正比的药代动力学特征。研究显示50–800 mg每天两次给药5.5天和单次剂量高达1600 mg的范围是安全且耐受性良好的。虽然单次递增给药与多次递增给药后，患者会发生头痛与腹泻，但Molnpiravir组在头疼比例上小于安慰剂组(12.5% vs. 18.8%)，在腹泻比例上Monpiravir组与安慰剂组持平(7.1%)。只有一例患者因为皮疹而停止给药，没有患者出现严重不良现象^[25]。

在随后的II期、双盲、随机、安慰剂对照组实验中(NCT04405570，n = 202)证明，通过Molnupiravir治疗可以降低COVID-19患者的核酸转阴时间。在接受800 mg Molnupiravir的受试者中，92.5%的受试者在研究结束时(4周)实现了病毒RNA清除，而安慰剂受试者的这一比例为80.3%。在不良反应中，200–800 mg的治疗组与安慰剂对照组不良反应率相似，且Molnupiravir仅发生轻度不良反应。该研究II期临床试验的安全性分析与I期相似^[26]。

在一项有1433人参加的III期、双盲、随机、安慰剂对照试验中(NCT04575597)，研究人员发现，在COVID-19发病的早期/中期通过接受Molnupiravir治疗可以降低患者的住院、死亡率。经过29天治疗，有7.3%接受了Molnupiravir治疗后住院、死亡，但是安慰剂对照组为14.1%。尽管Molnupiravir组和安慰剂组在不良反应发生率相似(Molnupiravir组为30.4%，安慰剂组33.0%)，但是发生不良反应导致死亡的比例中Molnupiravir组小于安慰剂组(0.3% vs. 1.7%)。研究人员认为发生不良反应与实验方案设计无关^[27]。

基于上述的研究，研究人员认为Molnupiravir适合应用于轻、中症状的COVID-19的患者治疗。

2.3 Remdesivir

Remdesivir (RDV，GS-5734)是一种1’-氰基取代的腺苷核苷酸类似物前药，最初的研发目的是利用抑制RNA合成的机制来治疗埃博拉病毒感染。它在体内首先单磷酸化(RDV-MP，GS-441524-MP)，随后在通过激酶进一步转化为三磷代谢物的形式(RDV-TP) (图 4)。RDV-TP与三磷酸腺苷的结构非常相似，它可以参与病毒的RNA复制过程，并结合在RNA链的i位置，这个过程会导致RNA链在i + 3位置停止合成。体外实验中Remdesivir已经显示出抗病毒活性，Remdesivir在原代人呼吸道上皮细胞(HAE)中针对SARS-CoV的半数抑制浓度(IC₅₀)为0.069 μmol∙L⁻¹，针对MERS-CoV的IC₅₀为0.074 μmol∙L⁻¹；在SARS-CoV-2有关的研究中，Remdesivir在Vero E6细胞中也具有一定的抗病毒活性(EC₅₀ 0.77 μmol∙L⁻¹)。

图4

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图4 Remdesivir在体内的转化模型

Remdesivir治疗COVID-19的临床疗效目前仍存在争议。2020年10月吉利德科学发布了关于Remdesivir的最终报告(NCT04280705)，共有1062人进行了随机分组，报告显示运用Remdesivir进行治疗可以减少患者的中位数治疗持续时间(10天vs.15天，均95%置信区间)。Remdesivir治疗组相比于安慰剂组更有可能在15天时出现临床改善。Kaplan-Meier曲线中Remdesivir组的死亡率为6.7%，而安慰剂组为11.9%，而在29天时Remdesivir组死亡率为11.4%，而安慰剂组为15.2% ^[28]。另一项由法国国立卫生研究院主导的研究(NCT04315948)显示，Remdesivir对住院患者的死亡率与治疗三个月患者的死亡率没有显著的影响^[29]。这类结果只能证明Remdesivir可以帮助患者在临床意义上改善COVID-19病情，但是在中、重度患者的疗效不确切。

美国国立卫生研究院(NIH)在The Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines中只对高危、非住院患中推荐使用Remdesivir。在中国卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》中，Remdesivir未在抗病毒药物名录中。

3 Paxlovid^TM：以M^pro为靶点的抗SARS-CoV-2小分子药物

SARS-CoV-2的M^pro是一种33.8 kDa的蛋白质，主要负责病毒多蛋白的蛋白水解切割。在切割蛋白前对蛋白酶加以靶向抑制，可进一步影响成熟病毒的组装，因此该蛋白酶通常会被视为一种潜在、有效的靶点^[30]。SARS-CoV-2 M^pro抑制剂一般通过共价/非共价键形式，使得分子与蛋白酶相互作用，进而抑制SARS-CoV-2的M^pro活性。Paxlovid^TM被认为是较具治疗潜力的此类药物，该药由辉瑞公司研制，已获得FDA的紧急使用授权(EUA)，适用于轻度、中度COVID-19患者的治疗。在我国，Paxlovid^TM也获得附条件批准进口上市，并被写入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》，作为抗病毒临床推荐药物。

Paxlovid^TM由Nirmatrelvi和Ritonavir两种化合物组成，是一种典型的复方药物。Nirmatrelvi是一种以M^pro为靶点的新型蛋白酶抑制剂，通过抑制M^pro来阻断SARS-CoV-2复制。Ritonavir则是一种细胞色素P450 3A4抑制剂，不直接参与抑制SARS-CoV-2，但可以通过降低Nirmatrelvi代谢并增加其血清浓度，提升Nirmatrelvi的抗病毒效果。

2022年2月，由辉瑞公司提交的一项Paxlovid^TM的II/III期随机、双盲、安慰剂对照临床试验报告(NCT04960202)中显示，Paxlovid^TM可以降低轻型、中型COVID-19患者的病情恶化率。共有2246名患者接受了随机分组；1120名患者在Paxlovid^TM组，1126名患在安慰剂组。接受治疗第28天，Paxlovid^TM组患者的COVID-19相关住院或死亡发生率均远低于安慰剂组；其中Paxlovid^TM组的COVID-19发病率为0.77%，而安慰剂组的发病率为7.01%。在治疗的第5天，患者体内Paxlovid^TM的病毒载量低于安慰剂组。两组在治疗期间出现的不良事件发生率相似(22.6% vs. 23.9%)；但是Paxlovid^TM组的总体患者的不良反应的严重程度小于安慰剂组，严重不良事件分别为1.6%和6.6%。Paxlovid^TM组比安慰剂组更频繁地发生味觉障碍(5.6% vs. 0.3%)和腹泻(3.1% vs. 1.6%) ^[30]。

另一款与Paxlovid类似的药物是洛匹那韦-利托那韦(Lopinavir-Ritonavir)。洛匹那韦(Lopinavir)是一种肽模拟药物，主要用于HIV-1的治疗。在体外实验中，Lopinavir-Ritonavir被证明可以降低SARS-CoV-2病毒滴度，研究者推测，这可能与抑制M^pro活性有关，学界对此存在争议，有研究表明这种情况的出现似乎与Ritonavir有关^{[31, 32]}。在SARS-CoV-2的相关研究中，也暂时没有研究可以证明Lopinavir在临床上有效，与之相关的研究仍在进行中。

4 免疫治疗药物

4.1 Dexamethasone

Dexamethasone ((11β, 16α)-9-Fluoro-11, 17, 21-trihydroxy-16-methylpregna-1, 4-diene-3, 20-dione)是一种皮质类固醇免疫抑制剂。早在20世纪70年代，世界卫生组织(WHO)就已经将Dexamethasone列入WHO的基本药物的使用清单中^[33]。目前Dexamethasone主要被应用于各种炎症和过敏性疾病、皮肤病的诊治中，例如：系统性狼疮、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、支气管哮喘、接触性和特应性皮炎等^[34]。

控制COVID-19患者体内的细胞因子水平是救治中度、重度患者并降低患者死亡率的关键。在SARS-CoV-2的刺突蛋白作为受体与血管紧张素转化酶2 (AEC2)大量结合后，会促发系列复杂因子的表达，最终导致肺部的过度炎症与细胞因子风暴。如果不加以控制，患者的病情会继续恶化，后出现弥漫性肺损伤、呼吸衰竭甚至死亡^[35]。因此除了抑制SARS-CoV-2的复制之外，控制COVID-19患者体内的细胞因子水平也显得十分重要^[36]。

Dexamethasone对炎症反应过程有抑制作用，在胸腺细胞中与糖皮质激素受体的结合，通过一系列信号通路诱导了caspase-8/caspase-3的活化，促使细胞凋亡，抑制免疫反应^[35]。同时Dexamethasone还可以通过CD28通路抑制成熟T细胞的增殖，可有助于降低人体内细胞因子的表达^[37]。

有研究指出，Dexamethasone可以将使用呼吸机的COVID-19患者死亡率降低1/3 ^[34]。在一些抗病毒药物的试验中，Dexamethasone也作为了一种重要/辅助治疗手段。例如在登记为NCT04425863研究中，研究人员在研究伊维菌素(Ivermectin)的药效时，搭配的辅助药物就是Dexamethasone。在另一项关于Dexamethasone辅助治疗的试验(NCT04381936)也显示Dexamethasone可以降低患者死亡率。一项早期研究中，在随机分配的基础上，2104名患者在接受Dexamethasone额外治疗后28天后死亡率为22.9%，而拥有4321名患者的常规治疗组死亡率为25.7%；但是如若对比两组中需要呼吸通气的患者的存活/死亡数据则有很大差距(29.3% vs. 49.2%) ^[38]。

但是Dexamethasone的使用有可能增加动脉粥样硬化、高血压、糖尿病和骨质疏松症等疾病的风险；在一项动物试验中，研究人员也发现Dexamethasone的使用会导致大鼠体重上升、高血糖与骨质疏松^[39]，因此在非重症患者的体内，不建议使用Dexamethasone进行辅助治疗。

4.2 Baricitinib

Baricitinib (INCB28050)是一种可逆的Janus相关激酶(JAK)抑制剂，广泛被运用于治疗中度、重度的类风湿性关节炎(RA) ^[40]。它对AP2相关激素酶(AKK-1)具有很强的亲和性，对细胞周期蛋白G激素酶(GAK)具有一定的亲和性，因此可以阻断病毒进入细胞与病毒在细胞内部的运输。同时Baricitinib可以选择性地抑制JAK1/JAK2酶、靶向细胞因子和刺激生长因子的受体活性，并会中断一部分这类细胞因子通路，进而导致IL-6、IL-2、IL-10、INF-γ在内的众多细胞因子水平下降，因此可用于救助中、重度COVID-19患者^[41]。

Baricitinib于2022年5月获得FDA的紧急使用授权(EUA)，向需要补氧/有创机械通气/ECMO、年龄≥ 2岁的住院COVID-19成人和儿科患者提供治疗。目前的临床数据显示，在接受Baricitinib治疗的COVID-19患者会出现炎症标志物的减少与氧合改善^[42]。在一项大型、双盲、随机安慰剂实验中(NCT04401579)，研究发现，接受Baricitinib与Remdesivir联合治疗的患者相比于单独接受Remdesivir治疗中位恢复时间更低(7天vs.8天)、第15天的临床改善现象提高30%；在接受高流量氧气、无创通气的患者中，接受Baricitinib的辅助治疗效果也更明显^[43]。Baricitinib在临床应用中与Dexamethasone相似，有研究(EUPAS34966)指出在中、重度患者的救治中，联合使用Baricitinib与类固醇药物具有更好的疗效，肺功能在出院后可以得到更大的改善^[44]。但是对于无症状、轻症状(非住院)患者，目前尚无临床数据表明Baricitinib疗法是有效、安全的^[45]。

5 结语

现有研究显示，小分子药物在救治COVID-19患者中起到了重要作用，是抑制SARS-CoV-2复制、阻断COVID-19患者细胞因子风暴的重要治疗方法。药物再利用是这类药物发现的主要策略，研究人员利用与SARS-CoV-2序列同源性高、酶结构保守的SARS-CoV和MERS-CoV的前期研究成果，成功开发数个抑制SARS-CoV-2的小分子化学药物，缩短了研发周期，有利于较快应对突发公共卫生事件。

在抑制SARS-CoV-2复制的药物中，除了M^pro和RdRp两个已上市药物靶点外，木瓜样蛋白酶(PLpro)也被认为是相关药物设计的关键靶点，在病毒复制以及干扰宿主的免疫应答等多种功能中发挥作用，是未来研究的趋势之一^[46]。相关候选药物中，研究者已经报导了GRL0617及其几个类似物对SARS-CoV-2表现出一定的抑制作用^[47]。

除了常规的药物设计和筛选模式，人工智能在辅助开发COVID-19小分子化学药物也具有一定应用前景。2020年2月，Richardson P.等报导了通过人工智能技术从现有文献中筛选出已上市药物Baricitinib是潜在治疗新冠肺炎的药物，该技术利用药物信息知识图谱筛选出6种AAK1抑制剂，并最终建议Baricitinib在COVID-19患者中开展临床试验的候选药物^[48]。

总体上，通过干预病毒生命周期主要环节的靶向药物设计的策略，利用药物虚拟筛选并结合人工智能技术辅助药物筛选，有利于寻找有效抑制SARS-CoV-2的候选化合物，可能成为这类小分子药物研发的趋势之一。

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... 自从2019年新冠肺炎(COVID-19)疫情全球大流行以来，已经给人类社会造成了不可估量的损失.COVID-19患者可见发烧、咳嗽、呕吐、疲劳等症状，重症患者可能会出现呼吸衰竭、休克^{[1, 2]}.截至2022年11月13日，全球已报告超过6.32亿例确诊病例和超过650万例死亡病例^[3]. ...

2020

2022

... SARS-CoV-2疫苗从一定程度上遏制了SARS-CoV-2在人群的传播，可以预防新冠感染，降低新冠肺炎患者的重症率和死亡率^[4–6].mRNA疫苗技术是人类首次大规模使用的新技术，mRNA疫苗研发周期更短，可以快速量产，在应对突发公共安全事件中具有一定优势，但同时面临着mRNA分子的稳定性和递送效率低等技术困难，化学工具是解决此类技术问题的关键：研发人员通过对mRNA分子的修饰提高mRNA分子的稳定性，例如对mRNA分子的5’帽子结构进行化学修饰、插入人工合成核苷酸；通过开发和优化高效的纳米粒递送系统，进一步提高mRNA的递送效率和靶向能力^[7]. ...

2022

2020

2022

... 小分子药物主要指化学合成药物，在救治COVID-19患者中起着重要作用，具有给药方便、有利于大规模生产以及不容易激发免疫反应等优势(同大分子药物相比).截至2022年9月，在FDA批准的抗病毒药物清单中，总共有118种疗法，其中包含了103种小分子化学药物.FDA公布的紧急使用授权(EUA)药物名单中共有8个抗病毒药物，其中包含了2种小分子化学药物^[8–10].在美国国立卫生研究院(NIH)发布的The Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines与国家卫生健康委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》中，对一些中度、重度患者的救治方案中采用小分子化学药物作为治疗方案，其中也包括帕克洛维德(Paxlovid^TM)等药物(表 1). ...

2020

... 治疗COVID-19患者的小分子药物主要包括抑制SARS-CoV-2病毒和控制人体细胞因子风暴等两类药物.其中抑制SARS-CoV-2小分子药物的靶点以RdRp和M^pro为主.SARS-CoV-2是一种正链RNA病毒，它的基因组大小约为30 kb，有14个编码开放阅读框(ORF).其中5’-ORF-1a/1b占SARS-CoV-2基因组的67%，5’-ORF(ORF1a/b)编码形成16种非结构蛋白(nsp1-16) (图 1) ^[11].这些非结构蛋白构成病毒生命周期所需的多种重要的酶，其中就包括了RdRp和M^pro.研究人员通过开发对RdRp或M^pro产生作用的化合物，抑制SARS-CoV-2的复制.目前已经上市的COVID-19治疗药物中以RdRp为靶点小分子药物有阿兹夫定(Azvudine)、莫匹拉韦(Molnupiravir)、瑞德西韦(Remdesivir)，以M^pro为靶点的小分子药物有Paxlovid^TM. ...

2022

... 在临床应用中，控制SARS-CoV-2引起人体的细胞因子风暴有助于降低重症患者的死亡率，因此在治疗COVID-19的临床指南中，也包括部分细胞因子抑制药物用以辅助治疗，具有代表性的就有地塞米松(Dexamethasone)、巴瑞克替尼(Baricitinib) ^[12] (表 1). ...

2020

... 鉴于一个全新的小分子药物研发上市需要大约10年左右，为了加速药物的研发的过程，以上药物主要采取了“老药新用”的研发策略，通过增加已上市药物的适应症来缩短药物研发周期.例如，瑞德西韦在COVID-19爆发前已获批上市，是埃博拉病毒、尼帕病毒、呼吸道合胞病毒等多种病毒的广谱性药物.疫情爆发后，该药通过增加治疗新冠肺炎的适应症而获批用于COVID-19的治疗^[13]. ...

2014

... RdRp是RNA依赖性RNA聚合酶(The RNA-dependent RNA polymerase)的简称，也被称为NSP12，需要在NSP7和NSP8的协同激活下才能具有聚合酶活性^[14]，因此NSP12-NSP7-NSP8被定义为SARS-CoV-2中RNA复制的最小核心单位，SARS-CoV与SARS-CoV-2的NSP12在活性位点的结构上高度相似，有助于指导药物设计^[15].另外由于哺乳动物细胞体内不存在RdRp的对应物，以RdRp为靶点的药物对哺乳动物细胞的影响较小，因此RdRp是一个优异的RNA病毒药物靶点. ...

2020

... Azvudine (2’-deoxy-2’-β-fluoro-4’-azidocytidine) (FNC)是中国本土研发并成功上市的首款SARS-CoV-2小分子药物，也是中国首个以辅助蛋白Vif与逆转录酶为双靶点的抗艾滋病毒(HIV)药物.Azvudine治疗COVID-19的靶点为RdRp，是在抗HIV药物的基础上增加治疗COVID-19适应症的方式在中国上市.在该公司在III期临床试验中，40%的COVID-19患者在接受Azvudine治疗一周后表现出临床症状改善，而接受安慰剂的患者中这一比例仅为11% ^[16]. ...

... Azvudine属于前药，不直接抑制病毒复制，它在细胞中进行三磷酸化产生FNC三磷酸，继而产生对丙肝病毒(HCV)、肠道病毒71型(EV71)、SARS-CoV-2等病毒的广谱抑制活性.FNC三磷酸已在细胞培养和动物模型中被证明可有效抑制SARS-CoV-2，该结论通过FNC的单磷酸类似物进行验证，其中Vero E6细胞中抑制SARS-CoV-2的半数有效浓度(EC₅₀)为4.3 μmol∙L⁻¹，半数细胞毒性浓度(CC₅₀)是66.15 μmol∙L⁻¹ (qRT-PCR，48h)，Calu-3细胞中抑制SARS-CoV-2的EC₅₀为1.2 μmol∙L⁻¹，CC₅₀ > 102.4 μmol∙L⁻¹ (qRT-PCR，48h) ^[17].Azvudine通过与RdRp靶点结合，抑制病毒RNA的合成，阻断病毒复制.以抑制SARS-CoV-2病毒复制为例，Azvudine的三磷酸化产物作为底物与SARS-CoV-2的RdRp结合，导致病毒RNA链合成终止，产生并无功能的病毒基因组RNA，进而阻断病毒复制(图 2) ^{[18, 19]}.

10.3866/PKU.DXHX202208060.F002

图2 Azvudine的抗病毒原理<sup>[<xref ref-type="bibr" rid="b16">16</xref>]</sup>

Created with BioRender.com ...

2021

2022

2020

... Azvudine是核苷类似物，在其药物设计中，Azvudine核苷母核4’-取代基的引入提高了酶和酸的稳定性，并使核苷更亲脂性，从而提高了细胞渗透性和生物利用度.另外Azvudine核苷母核4’-叠氮基团通过空间效应稳定了3’-C-endo的构象，并与核苷母核3’-OH基团形成分子内氢键，从而降低了3’-OH的亲核性，改善了其生物活性.在一项Azvudine治疗HIV感染的临床试验中(NCT04109183)，共有172名受试者参与该试验，Azvudine没有显示出严重的不良反应，表现出理想的药代动力学，并达到了疗效终点^[19].相较于Remdesivir，Azvudine的患者依从性较好，由于具有良好的生物利用度，Azvudine可口服给药，且给药剂量每天不超过5 mg，但Remdesivir口服生物利用度较低，必须注射给药，且首日给药剂量为200 mg，次日给药剂量为100 mg. ...

2020

... 在一组临床试验(ChiCTR2000029853)中，研究人员招募了20名COVID-19患者，通过随机分配开展Azvudine的临床试验，其中包括对照组和给药组(FNC组)，FNC组治疗4天后的核酸转阴率为100%，而对照组转阴率仅为30%；FNC组治疗6天后核酸转阴率为100%，对照组转阴率为40%；两组对照均存在显著差异(p = 0.0013和p = 0.0011).FNC组的首次核酸阴性转换时间比对照组更低，对比之前轻、中COVID-19患者的氯喹治疗研究，结果也较显著^[20–22].总体上，Azvudine是一种安全、有效、治疗依从性好的抑制SARS-CoV-2药物. ...

2020

2022

... 由默克公司(Merck)研发的Molnupiravir (MK-4482，又称EIDD-2801)是一种口服核糖苷类似物，对流感、SARS、埃博拉等RNA病毒具有良好的抑制活性，其COVID-19适应症于2022年8月5日获得FDA紧急使用授权(EUA).Molupiravir在体内被吸收之后被血浆脂酶转化为核糖核苷类似物β-d-N4-羟基胞苷(NHC或EIDD-1931)，随后，NHC会被宿主细胞激酶磷酸化，形成NHC5’-三磷酸(NHC-TP)，SARS-Cov-2病毒的RdRp把NHC-TP当做的底物，替代三磷酸尿嘧啶核苷酸或者三磷酸胞嘧啶核苷酸^[23] (图 3).因此当RdRp使用正链基因组RNA (+gRNA)作为模板合成负链基因组(−gRNA)会结合NHC-TP，形成具有问题的−gRNA ^[24]，导致正链RNA产物的突变，影响病毒的复制(图 3). ...

2021

... 在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中(NCT04392219)，Molupiravir具有良好的耐药性，且吸收良好.当在50–1600 mg剂量之间给药时，其母体核糖核苷类似物EIDD-1931在血浆表现出线性的并与剂量成正比的药代动力学特征.研究显示50–800 mg每天两次给药5.5天和单次剂量高达1600 mg的范围是安全且耐受性良好的.虽然单次递增给药与多次递增给药后，患者会发生头痛与腹泻，但Molnpiravir组在头疼比例上小于安慰剂组(12.5% vs. 18.8%)，在腹泻比例上Monpiravir组与安慰剂组持平(7.1%).只有一例患者因为皮疹而停止给药，没有患者出现严重不良现象^[25]. ...

2022

... 在随后的II期、双盲、随机、安慰剂对照组实验中(NCT04405570，n = 202)证明，通过Molnupiravir治疗可以降低COVID-19患者的核酸转阴时间.在接受800 mg Molnupiravir的受试者中，92.5%的受试者在研究结束时(4周)实现了病毒RNA清除，而安慰剂受试者的这一比例为80.3%.在不良反应中，200–800 mg的治疗组与安慰剂对照组不良反应率相似，且Molnupiravir仅发生轻度不良反应.该研究II期临床试验的安全性分析与I期相似^[26]. ...

2022

... 在一项有1433人参加的III期、双盲、随机、安慰剂对照试验中(NCT04575597)，研究人员发现，在COVID-19发病的早期/中期通过接受Molnupiravir治疗可以降低患者的住院、死亡率.经过29天治疗，有7.3%接受了Molnupiravir治疗后住院、死亡，但是安慰剂对照组为14.1%.尽管Molnupiravir组和安慰剂组在不良反应发生率相似(Molnupiravir组为30.4%，安慰剂组33.0%)，但是发生不良反应导致死亡的比例中Molnupiravir组小于安慰剂组(0.3% vs. 1.7%).研究人员认为发生不良反应与实验方案设计无关^[27]. ...

2020

... Remdesivir治疗COVID-19的临床疗效目前仍存在争议.2020年10月吉利德科学发布了关于Remdesivir的最终报告(NCT04280705)，共有1062人进行了随机分组，报告显示运用Remdesivir进行治疗可以减少患者的中位数治疗持续时间(10天vs.15天，均95%置信区间).Remdesivir治疗组相比于安慰剂组更有可能在15天时出现临床改善.Kaplan-Meier曲线中Remdesivir组的死亡率为6.7%，而安慰剂组为11.9%，而在29天时Remdesivir组死亡率为11.4%，而安慰剂组为15.2% ^[28].另一项由法国国立卫生研究院主导的研究(NCT04315948)显示，Remdesivir对住院患者的死亡率与治疗三个月患者的死亡率没有显著的影响^[29].这类结果只能证明Remdesivir可以帮助患者在临床意义上改善COVID-19病情，但是在中、重度患者的疗效不确切. ...

2022

... SARS-CoV-2的M^pro是一种33.8 kDa的蛋白质，主要负责病毒多蛋白的蛋白水解切割.在切割蛋白前对蛋白酶加以靶向抑制，可进一步影响成熟病毒的组装，因此该蛋白酶通常会被视为一种潜在、有效的靶点^[30].SARS-CoV-2 M^pro抑制剂一般通过共价/非共价键形式，使得分子与蛋白酶相互作用，进而抑制SARS-CoV-2的M^pro活性.Paxlovid^TM被认为是较具治疗潜力的此类药物，该药由辉瑞公司研制，已获得FDA的紧急使用授权(EUA)，适用于轻度、中度COVID-19患者的治疗.在我国，Paxlovid^TM也获得附条件批准进口上市，并被写入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》，作为抗病毒临床推荐药物. ...

... 2022年2月，由辉瑞公司提交的一项Paxlovid^TM的II/III期随机、双盲、安慰剂对照临床试验报告(NCT04960202)中显示，Paxlovid^TM可以降低轻型、中型COVID-19患者的病情恶化率.共有2246名患者接受了随机分组；1120名患者在Paxlovid^TM组，1126名患在安慰剂组.接受治疗第28天，Paxlovid^TM组患者的COVID-19相关住院或死亡发生率均远低于安慰剂组；其中Paxlovid^TM组的COVID-19发病率为0.77%，而安慰剂组的发病率为7.01%.在治疗的第5天，患者体内Paxlovid^TM的病毒载量低于安慰剂组.两组在治疗期间出现的不良事件发生率相似(22.6% vs. 23.9%)；但是Paxlovid^TM组的总体患者的不良反应的严重程度小于安慰剂组，严重不良事件分别为1.6%和6.6%.Paxlovid^TM组比安慰剂组更频繁地发生味觉障碍(5.6% vs. 0.3%)和腹泻(3.1% vs. 1.6%) ^[30]. ...

2022

... 另一款与Paxlovid类似的药物是洛匹那韦-利托那韦(Lopinavir-Ritonavir).洛匹那韦(Lopinavir)是一种肽模拟药物，主要用于HIV-1的治疗.在体外实验中，Lopinavir-Ritonavir被证明可以降低SARS-CoV-2病毒滴度，研究者推测，这可能与抑制M^pro活性有关，学界对此存在争议，有研究表明这种情况的出现似乎与Ritonavir有关^{[31, 32]}.在SARS-CoV-2的相关研究中，也暂时没有研究可以证明Lopinavir在临床上有效，与之相关的研究仍在进行中. ...

2020

2003

... Dexamethasone ((11β, 16α)-9-Fluoro-11, 17, 21-trihydroxy-16-methylpregna-1, 4-diene-3, 20-dione)是一种皮质类固醇免疫抑制剂.早在20世纪70年代，世界卫生组织(WHO)就已经将Dexamethasone列入WHO的基本药物的使用清单中^[33].目前Dexamethasone主要被应用于各种炎症和过敏性疾病、皮肤病的诊治中，例如：系统性狼疮、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、支气管哮喘、接触性和特应性皮炎等^[34]. ...

2021

... 有研究指出，Dexamethasone可以将使用呼吸机的COVID-19患者死亡率降低1/3 ^[34].在一些抗病毒药物的试验中，Dexamethasone也作为了一种重要/辅助治疗手段.例如在登记为NCT04425863研究中，研究人员在研究伊维菌素(Ivermectin)的药效时，搭配的辅助药物就是Dexamethasone.在另一项关于Dexamethasone辅助治疗的试验(NCT04381936)也显示Dexamethasone可以降低患者死亡率.一项早期研究中，在随机分配的基础上，2104名患者在接受Dexamethasone额外治疗后28天后死亡率为22.9%，而拥有4321名患者的常规治疗组死亡率为25.7%；但是如若对比两组中需要呼吸通气的患者的存活/死亡数据则有很大差距(29.3% vs. 49.2%) ^[38]. ...

2020

... 控制COVID-19患者体内的细胞因子水平是救治中度、重度患者并降低患者死亡率的关键.在SARS-CoV-2的刺突蛋白作为受体与血管紧张素转化酶2 (AEC2)大量结合后，会促发系列复杂因子的表达，最终导致肺部的过度炎症与细胞因子风暴.如果不加以控制，患者的病情会继续恶化，后出现弥漫性肺损伤、呼吸衰竭甚至死亡^[35].因此除了抑制SARS-CoV-2的复制之外，控制COVID-19患者体内的细胞因子水平也显得十分重要^[36]. ...

... Dexamethasone对炎症反应过程有抑制作用，在胸腺细胞中与糖皮质激素受体的结合，通过一系列信号通路诱导了caspase-8/caspase-3的活化，促使细胞凋亡，抑制免疫反应^[35].同时Dexamethasone还可以通过CD28通路抑制成熟T细胞的增殖，可有助于降低人体内细胞因子的表达^[37]. ...

2022

2018

2021

2018

... 但是Dexamethasone的使用有可能增加动脉粥样硬化、高血压、糖尿病和骨质疏松症等疾病的风险；在一项动物试验中，研究人员也发现Dexamethasone的使用会导致大鼠体重上升、高血糖与骨质疏松^[39]，因此在非重症患者的体内，不建议使用Dexamethasone进行辅助治疗. ...

2019

... Baricitinib (INCB28050)是一种可逆的Janus相关激酶(JAK)抑制剂，广泛被运用于治疗中度、重度的类风湿性关节炎(RA) ^[40].它对AP2相关激素酶(AKK-1)具有很强的亲和性，对细胞周期蛋白G激素酶(GAK)具有一定的亲和性，因此可以阻断病毒进入细胞与病毒在细胞内部的运输.同时Baricitinib可以选择性地抑制JAK1/JAK2酶、靶向细胞因子和刺激生长因子的受体活性，并会中断一部分这类细胞因子通路，进而导致IL-6、IL-2、IL-10、INF-γ在内的众多细胞因子水平下降，因此可用于救助中、重度COVID-19患者^[41]. ...

2020

... Baricitinib于2022年5月获得FDA的紧急使用授权(EUA)，向需要补氧/有创机械通气/ECMO、年龄≥ 2岁的住院COVID-19成人和儿科患者提供治疗.目前的临床数据显示，在接受Baricitinib治疗的COVID-19患者会出现炎症标志物的减少与氧合改善^[42].在一项大型、双盲、随机安慰剂实验中(NCT04401579)，研究发现，接受Baricitinib与Remdesivir联合治疗的患者相比于单独接受Remdesivir治疗中位恢复时间更低(7天vs.8天)、第15天的临床改善现象提高30%；在接受高流量氧气、无创通气的患者中，接受Baricitinib的辅助治疗效果也更明显^[43].Baricitinib在临床应用中与Dexamethasone相似，有研究(EUPAS34966)指出在中、重度患者的救治中，联合使用Baricitinib与类固醇药物具有更好的疗效，肺功能在出院后可以得到更大的改善^[44].但是对于无症状、轻症状(非住院)患者，目前尚无临床数据表明Baricitinib疗法是有效、安全的^[45]. ...

2021

2022

2021

... 在抑制SARS-CoV-2复制的药物中，除了M^pro和RdRp两个已上市药物靶点外，木瓜样蛋白酶(PLpro)也被认为是相关药物设计的关键靶点，在病毒复制以及干扰宿主的免疫应答等多种功能中发挥作用，是未来研究的趋势之一^[46].相关候选药物中，研究者已经报导了GRL0617及其几个类似物对SARS-CoV-2表现出一定的抑制作用^[47]. ...

2021

2020

... 除了常规的药物设计和筛选模式，人工智能在辅助开发COVID-19小分子化学药物也具有一定应用前景.2020年2月，Richardson P.等报导了通过人工智能技术从现有文献中筛选出已上市药物Baricitinib是潜在治疗新冠肺炎的药物，该技术利用药物信息知识图谱筛选出6种AAK1抑制剂，并最终建议Baricitinib在COVID-19患者中开展临床试验的候选药物^[48]. ...

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