高血压是指以体循环动脉血压增高(收缩压≥ 140 mmHg和/或舒张压≥ 90 mmHg)为主要特征，可伴有心、脑、肾等器官功能或器质性损害的临床综合征，是严重危害居民健康的慢性疾病。高血压患者中80%非高危人群可通过控制饮食、运动、戒烟、戒酒、减重等降低血压，20%高危人群除了调整生活方式还需要进行药物治疗。我国现有高血压患者约2.45亿，抗高血压药物需求快速增长[1]。
2022年11月13日，《中国高血压临床实践指南》发布，推荐我国成人高血压诊断界值下调为收缩压≥ 130 mmHg和/或舒张压≥ 80 mmHg。研究结果表明，血压水平130–139/80–89 mmHg使心血管发病及死亡的相对风险升高约39%–90%，11%冠心病可归因于该血压水平。此外，我国40岁以下青年人群中，血压水平130–139/80–89 mmHg的人群脑卒中风险、特别是脑出血风险明显增加。因此，新标准对我国心脑血管疾病，特别是脑卒中的预防具有必要性和可行性[2]。
抗高血压药物主要分为血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂、血管扩张药、利尿降压药、β受体阻断药、钙拮抗药和交感神经抑制药七类。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准上市的抗高血压药物数量统计显示(图 1)，抗高血压药物研发从20世纪60年代开始，20世纪末进入高峰期。进入21世纪，由于新药开发成本增加、临床获利下降，高血压基础医学研究达到瓶颈期，抗高血压药物研发大幅减缓。高血压治疗最直接有效的方式是降低血压，药物研发主要集中于降压药物[3]。目前，临床使用的抗高血压药物主要是基于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的靶向药物(图 2) [4]。本文对2011年以来FDA批准上市的血管扩张药、β受体阻断药、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类抗高血压药物研究进展进行了总结。
图1
图2
1 血管扩张药——赛乐西帕
图3
1.1 赛乐西帕先导化合物的发现及结构修饰
1.1.1 前列环素类
1.1.2 吡唑类修饰物
图4
1.1.3 噁唑类修饰物
1.1.4 二苯吡嗪类修饰物
1.2 赛乐西帕的构效关系
根据以上研究，构效关系总结如图 5所示，母核为二苯吡嗪酸系列衍生物呈现出强抑制活性，优于二苯基吡咯、噻唑、吡唑、三唑、吡嗪、三嗪、嘧啶酮、苯并吡嗪酮或苯并嘧啶二酮等烷基羧酸。羧基与母核的距离以C8为最适长度，环的不同位置分别去除一个苯环均使活性降低。将连接吡嗪环与碳链的-CH2-作电子等排变换，用-O-、-S-、N-Me、亚磺酰或磺酰基置换，其中N-Me替代活性最优。进而对N-Me的甲基作变换，合成的N-烷基或环烷基化合物中氮原子连接苄基等大取代基不利于活性，甲基、乙基、环丙基和异丙基等小尺寸烷基都显示高活性，其中N-异丙基化合物不仅活性高，而且选择性强。继续将羧基β位引入氧原子，可避免羧酸的β氧化，提高体内代谢稳定性。前药化合物中含有游离羧基，极性较强不利于吸收，为了降低羧基的离解性，将其替换为酰氨的N-甲磺酰化合物，在体内可恢复生成羧基[13]。
图5
1.3 赛乐西帕的合成
图6
2 β受体阻滞剂类药——琥珀酸美托洛尔
图7
2.1 美托洛尔先导化合物的发现、结构修饰与构效关系
以第一代β受体阻滞剂普萘洛尔(propranolol，14，图 7)为先导，帝国化学工业公司研发了第二代β受体阻滞剂阿替洛尔(atenolol，15，图 7)，1981年FDA批准上市，这是FDA批准的第一个β受体阻滞剂药物。结构修饰发现，14中与萘环相连的氧原子被其他原子取代降压效果降低，萘环可被其他不饱和环取代，环上可以含有甲基、硝基等取代基，萘环2,4-或2,3,6-取代时活性最好，侧链末端氮原子上必须是叔丁基或异丙基，若其他基团取代活性下降，手性碳为S构型时活性最强[18]。基于构效关系研究，Roche公司和AHP公司分别研发了卡维地洛(carvedilol，16，图 8)和萘比洛尔(nabibiolol，17，图 8)，瑞典研发了美托洛尔(metoprolol，18，图 8)等[19,20]。18生物兼容性低、药效时间短且存在副作用，Sandberg等[21]将美托洛尔分别与酒石酸、琥珀酸作用，得到了酒石酸美托洛尔(metoprolo tartrate，1992年FDA批准上市)和琥珀酸美托洛尔(13)。
图8
2.2 琥珀酸美托洛尔的合成
图9
3 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂——阿齐沙坦酯
图10
3.1 阿齐沙坦酯先导化合物的发现及结构修饰、构效关系
1982年，研究发现以化合物24 (图 10)为代表的咪唑5-乙酸类似物具有抗高血压作用，24能特异性阻断AII受体。尽管其拮抗活性较弱，但不具有激动剂活性。研究人员通过计算机分子叠合法模型揭示了24与AII受体存在三个共同的结构特征：离子化羧基、咪唑环和烃基侧链。Dupont Merck Pharmaceutical公司[26]通过对24结构改造，得到了第一代AII受体拮抗剂——氯沙坦(Losartan，25，图 11)，可阻断血管紧张素Ⅱ所致的动脉血管收缩、交感神经兴奋和压力感受器敏感性增加等，达到高效降压效果。基于25的构效关系和结构修饰，得到了一系列沙坦类药物，如缬沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦(irbesartan，26)、坎地沙坦(candesartan，27)和美阿沙坦钾(azilsartan medoxomil potassium，28)等(图 11)。
图11
3.2 阿齐沙坦酯的合成
图12
4 总结与展望
高血压发病率越来越高，足剂量、长效制剂、联合用药、个体化是治疗高血压的基本原则。《世界卫生组织成人高血压药物治疗指南》《国际高血压学会全球高血压实践指南》和《中国高血压防治指南》等相继发布，指导人们合理用药治疗高血压。传统的降压药物单药疗效欠佳、药物耐受性及患者依从性差等因素导致患者血压达标率不高，不能达到预期治疗效果。目前，抗高血压药物的研发集中在对传统降压药物的改进和探索新作用靶点的降压药物方面。新型抗高血压治疗靶点的发现和药物研发迫在眉睫，相信随着细胞分子生物学，特别是“组”生物学的发展，新靶点、新通路、新机理、新技术的不断出现，必将推动抗高血压药物开发的快速发展。
参考文献
DOI:10.1016/j.bbadis.2020.166037 [本文引用: 1]
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