人类在对世界的探索之途上从未也永远不会止步。自19世纪末微观世界的大门被首次敲开后，几十年内，科学家们已经掌握了一系列对微观世界进行高精度观测与表征的方式。1959年，在理论物理学家Richard Feynman所做的一篇题为“There’s Plenty of Room at the Bottom”的演讲中^[1]，他描述了对原子进行精确排列技术的构想，以及对这一技术所具备的广阔前景的种种憧憬。这一演讲在一定程度上激励了“自下而上”合成策略的发展：科学家们开始思考在分子尺度上进行精确控制的方式，并以实验的形式进行验证与改进。在经过若干年平静的积累之后，这一领域终于被推到聚光灯下：2016年诺贝尔化学奖颁给了Jean-Pierre Sauvage、Sir J. Fraser Stoddart和Bernard L. Feringa教授，以表彰他们在设计与合成分子机器(molecular machine)领域做出的卓越贡献。顾名思义，分子机器即分子层面上的机器。宏观上机器是指能消耗能量使其所拥有的部分部件发生位移，从而对外输出有用功的装置；将此概念拓展到微观层面，可得分子机器的类似定义，即某些组成部件可在外界刺激下产生相对位移，以此产生微观净变化的特殊分子。

近年来，有许多新兴种类的分子机器不断涌现并快速发展，分子组装机器(molecular assembler)就是其中之一。分子组装机器是K. Eric Drexler博士在20世纪80年代提出的概念，指一种通过在原子精度上控制基团位置从而控制化学反应的分子机器，也可以形象地将其称为纳米工厂。宏观的自动化工厂主要包括具有运输功能的流水线和组装功能的组装系统两个部分；在微观上模拟工厂，同样需要引入具有运输和组装功能的两个部分，分别对应了所谓的分子行者(molecular walker)与分子机械臂(molecular robotic arm)，而分子组装机器正是这二者的结合。本文将对分子行者、分子机械臂、分子组装机器、自我复制机器四个领域的分支与拓展进行介绍，着眼于展示其运行机理，并概括其发展成就与前景。

分子行者是一类通过消耗外界驱动力来产生整体或部分的相对位移，从而完成沿既定轨道前进的特殊分子机器，其实质是对分子组装中运输过程的模拟。这一过程看似和组装无直接联系，实际上却是其重要的前置步骤，有时甚至在组装过程中起着穿针引线的作用。正如宏观组装车间中具有运输功能的流水线一样，生物体内的运输同样不可或缺，如细胞膜两侧分子的来回运输在分子层面上保证了细胞活动的正常进行。生物体内的一些分子可以在极其复杂的环境中高效地完成运输任务，驱动蛋白即为生物体内分子行者的一桩实例。1985年，驱动蛋白在美国加州大学的Vale等^[2]进行的鱿鱼及哺乳动物神经蛋白的蛋白质生化分馏实验中被首次确认并命名。驱动蛋白是一类在腺苷三磷酸(Adenosine Triphosphate，ATP)水解所释放的能量驱动下沿微管定向运动的马达蛋白^[3]，其定向行走的方向性来源尚未彻底确认，目前的研究表明与一系列的非键作用以及分子构象有关^[4]。通过基因组测序已在人和小鼠体内发现45种驱动蛋白^[5]。在生物体内，驱动蛋白具有繁多的功能，诸如生物细胞内小分子物质的定向转运及细胞结构的保持^[6]，特定化学信号传导，m-RNA、蛋白质以及膜性细胞器的定向运输等^[7]，而这些过程不仅涉及沿既定轨道的货物分子运输，且大都与生物大分子的合成息息相关。

受驱动蛋白等生物体内具有沿既定轨道运输货物功能的分子行者的启发，人们设计了若干种分子行者行动模型。目前人工设计的分子行者大都采取“两足”式行走模型，这一模型的特点是，在行走过程中分子至少有一足与轨道保持连接。两足式分子行者的行走机理大抵可归为两类^{[8, 9]}：(1)尺蠖式机理(inchworm mechanism)：在行走中先抬起靠前的足，该足前进一个位点并与轨道连接后再抬起靠后的足，全过程如同尺蠖爬行，如图1(a)所示；(2)交叉式机理(hand-over-hand mechanism)：在行走中先抬起靠后的足，该足前进一个位点并下落固定，再一次抬起靠后的足，如此往复，两足交错前进，过程如图1(b)。

不过，尽管理论上这两种机理的区别十分明显，实际体系中却通常难以辨别。以前文中提到的驱动蛋白为例，其在微管上的移动机理一直饱受争议，上述两种机理均有相应实验数据支持^[9-11]。但目前学术界多数更赞同交叉式机理，2016年东京大学的Michio Tomishige教授等^[12]更是通过直接观测驱动蛋白移动过程中的中间体确认了交叉式机理以及相关的键连细节。

同样受驱动蛋白启发，David Leigh等^[8]在2011年提出了分子行者所需具备的基本特点：(1)持续性(processivity)，即在行走过程中始终与轨道相连接，保证其实现持续的行走；(2)方向性(directionality)，即可实现定向的行走。以上两点作为分子行者实现持续、定向行走的理论基础，最为重要。除此以外，为提高行走效率，他们指出良好的分子行者还应具备以下要求：(3)可进展性(progressive operation)，即在完成任务后具备不可逆性(如行至目标位点后不会原路返回)；(4)复现性(repetitive operation)，即在相似的体系下仍可完成相同任务；(5)自主工作性(autonomous operation)，即只要体系内的驱动力尚存，分子行者就可以自主作业，不需外界的重复刺激。这些特性和要求保证了分子行者能够持续、高效地进行货物运输，为人工分子行者的设计与评判提供了理论上的重要参考依据。

为了实现分子行者行走的方向性，必须要找到一个单向的驱动力，其中布朗棘轮(Brownian ratchet)是一个很好的选择。宏观世界中的棘轮是一种具有特殊结构的齿轮，只能向一个方向旋转而不能倒转。微观尺度下布朗棘轮的行走原理即抬起的足进行布朗运动直至与相邻的某一个位点结合；而与下一个位点的结合相比上一个位点在热力学上更占优势，故只能单向而不能反向行走。布朗棘轮需要精心设计的结构才能达到足够高的特异性，而自然界里的DNA互补碱基对刚好为人们提供了一个很好的选择。通过设计不同序列的单链DNA，可以实现足与立足点之间的特异性结合，从而产生行走的单向驱动力。最初的分子行者就是基于经典的DNA链置换机理(strand-displacement mechanism) ^{[7, 13, 14]}而设计的。图2中灰色短线表示配对的碱基；立足点、行者的足、垂悬、套索链和互补链都是单链DNA。套索链1是与立足点1和足1互补的单链DNA再加上一段额外的垂悬，互补链则是与套索链1完全互补的单链DNA。首先加入互补链，它与套索链1的结合使行者的一足抬起，此步骤的热力学驱动力是套索链1上的垂悬与互补链的配对。随后加入套索链2，它与足1和立足点3的结合使行者抬起的足落下，实现交叉式行走。

基于DNA的分子行者按照自主工作性可分为非自动行者和自动行者，自动行者按照驱动力来源又可分为酶促自动行者和非酶促自动行者，以下分别介绍。

最初的基于DNA的分子行者体系需要通过不断加入互补链与套索链，在保证特异性结合的情况下来推进行走进程，这样的行者称为非自动行者。其优点是可以精确地监控、表征每一步行走，缺点是操作繁琐，并且与自然界分子行者的自动化程度有较大的差距。

Sherman与Seeman ^[13]在2004年报道了第一例人工合成的基于DNA的非自动分子行者，行走原理即图2所示的链置换机理，但此例中采用的行走方式则是尺蠖式，通过依次加入特定的互补链与套索链而使行者在轨道上“迈步”。行者(图3中的蓝色链)足末端(腺嘌呤核苷酸)的补骨脂素基团是表征每一时段中体系中物种的关键，此基团起初与行者的足共价连接，在紫外光的照射下可以与立足点(图3中红色链)或者套索链(图3中黑色链)的胸腺嘧啶核苷酸之间形成共价键，如图3(b)、3(c)，与两者均形成共价键则如图3(a)。由于每个足、立足点的碱基对数不同，所以通过对光照后的样品进行变性聚丙烯酰胺凝胶电泳(Polyacrylamide Gel Electrophoresis，PAGE)分离，便可以判断每一阶段足与立足点的连接情况。这一工作虽然实现了人工合成的分子行者，但仍与自然界中平均行走步数在100步的驱动蛋白有很大的差距^[8]。如何在更长轨道与更多行走步数的情况下保持高效性、精确性与单向性，是亟待解决的问题。

Shin与Pierce ^[7]在几个月之后也报道了类似的工作。他们改进了轨道分子，设计了五段部分互补的单链DNA，形成了一个带有四个立足点的刚性双螺旋轨道；对行者也做了类似的改进，设计了两段部分互补的单链核酸，不互补的部分成为两个足。他们把立足点的末端用不同的荧光染料分子标记，同时在足的末端接上荧光猝灭剂，这样通过监测体系荧光就可以判断足的连接状态，从而表征每一步行走的产物。总体来说，这一工作在前一工作的基础上保持了方向性，并简化了操作与底物设计合成等步骤。

上述两例分子行者是最早期的工作，事实上只是完成了简单的行走，并没有实现货物运输这一基本要求。2010年，Seeman等^[14]报道了一种可以运输金纳米粒子货物的分子行者体系，且对货物的运输实现了精确的控制。此工作采用了一个具有4个足和3个用于抓取货物的机械臂的分子行者，将拼接的折叠DNA作为轨道，货物则是由连接在折叠DNA轨道上的可以控制开关状态的DNA装置承载的。装置的具体结构如图4所示，其中图4(a)表示行者的结构，F1至F4表示行者的四个足，H1至H3表示3个机械臂，均为单链DNA，而行者的骨架是由三段交叉相连的DNA双螺旋构成的。图4(b)表示行走机理，起始状态下F1、F2与F4在套索链A-1、A-2、A-4的作用下与轨道上的相应立足点结合。这时加入互补链FA-1与FA-4，由于套索链上垂悬的存在，F1与F4被释放，再加入套索链A-3，使F3与立足点结合。这样，整个行者分子顺时针转过了120°，即迈出了一步(其中F4的作用是保证抓取货物时行者取向的准确性)。图4(c)表示机械臂抓取货物的过程。货物连接在一段与DNA装置上单链核酸部分互补结合的单链上，由于一段垂悬的存在，该段单链与机械臂的结合具有热力学优势，可实现货物的抓取。

承载金纳米粒子货物的DNA装置具有开或关两种状态，只有在开的状态下货物才能被抓取。开关状态通过加入特定序列的单链DNA改变装置中金纳米粒子所在双链的取向来控制。由于3个货物处的开关状态均可以控制，理论上产物有8种，Seeman等也进行了相应的探究。从PAGE所得的结果来看，抓取货物的步骤越多，平均总产率越低，这可能是分多步加入的各种底物、试剂之间存在较大的空间位阻导致的。Seeman等在此工作中采取了新颖的行走原理，并实现了货物的运输，是在分子行者运输功能上的一次突破。

2011年Ren等^[15]报道了一种受pH改变刺激而做出反应的行者装置，结构如图5所示。其中褐色圆点表示荧光猝灭剂，蓝色圆点表示荧光染料分子。在酸性条件下S1的胞嘧啶部分会被质子化进而形成一种折叠结构，无法与W链结合，这时W就会转而与S2结合，发出荧光。通过监测体系的荧光情况可以判断W的位置。准确来说，这个装置不能算作是分子行者，而是一种分子开关，因为只有两个立足点，并没有方向性的体现，但这不失为一种新的产生方向性的思路。

2015年Liu等^[16]报道了一个可以在二维轨道上行走的分子行者，将轨道拓展到了更高维度，如图6所示。图6(a)表示装置行走的原理，其中轨道平面是DNA折纸(DNA origami)，上面连有六个立足点；行者的结构是一个条状的金纳米粒子棒，上面连有六个足。起初未与行者结合的立足点都被一条互补链保护起来，先加入互补链(blocking strand)使后面的足与立足点的连接断开，再加入激活链(removal strand)去除下一个立足点的保护，这时纳米棒顺时针旋转60°，便可以与下一个立足点结合，完成一步行走。轨道平面下方连接着一个与行者垂直的纳米粒子棒(红色)，当上方的行者处在不同位点(station)时体系具有不同的手性，可通过圆二色谱(CD spectrum)监测反应物的状态，如图6(b)所示。理论上状态Ⅰ、Ⅴ与状态Ⅱ、Ⅳ具有相反的吸收差值，状态Ⅲ没有手性，CD值应为0。虽然实验值相对理想情况存在一定偏差，但此方法通过监测体系的圆二色性足以实时检测行者的位置。

此后Liu等还设计合成了三维轨道，如图7所示。其中图7(a)是三维轨道装置示意图，行走原理与表征方法与前一工作类似。图7(b)为表征结果，左侧的图是不同状态下装置的透射电镜照片，右侧的图是圆二色谱图，可以看出实验结果与预期吻合得较好。这些工作将轨道从一维拓展到了更高维度，是在轨道维度多样性上的一个突破。

非自动分子行者是人们在探索人工分子行者初期的必然尝试，先通过稍繁琐但保证精确性的非自动行者来摸索其中的规律，在一定的基础上设计合成更加自动化的分子行者，逐渐向大自然的精妙靠拢。

事实上，在基于DNA的分子行者研究初期，就有人报道了不需要不断地加入反应物来完成每一步行走的分子行者，即自动行者^[17-19]。自动行者与自然界的分子行者有一定的相似性，是人工分子行者的发展方向。

2004年，Yan的小组^[17]报道了第一例人工自动分子行者，为酶促自动行者。其自动性体现在，所有的反应物在起始时全部混合体系即会自动完成方向性的行走，如图8所示。图8(a)为装置示意图，其中轨道用蓝、黑色表示，行者部分用红色表示，两侧的数字表示相应链的碱基数。先将底物、T4连接酶(用来使不同的单链DNA共价连接)和两种限制性核酸内切酶(分别用来切断A*B与B*C)混合，再加入ATP作为两种酶的能量来源，促使反应开始。如图8中(b)、(c)，T4连接酶先与底物作用将A、B两个位点连接起来，限制酶再起作用，通过特异性识别碱基对序列，在特定的位置完成A*B的切断(图中用绿色箭头标出)。这样行者就来到了B位点，此时行者的碱基方向改变了，但是序列却没有改变，完成了信息的传递。然后T4连接酶继续作用使B、C连接，另一限制酶进行特异性切断B*C，使行者来到C位点，其碱基对的排列与起始在A位点时完全相同。此行者的方向性来源于T4连接酶的作用特异性，反向连接与切断不会发生。他们将行者的5’端用³²P标记，再使用PAGE对不同的体系进行表征，并获得其放射自显影图。PAGE中不同的泳道中分别控制加入连接酶、ATP与限制酶与否，结果与预期中的逐步控制吻合得很好。

此报道是在自动分子行者领域的先驱工作，引进了一种自动化行者的方法学：采用对自然界最单纯的模仿，使用天然的特异性催化剂——酶。但由于酶的使用范围有限，这样的方法很难有良好的发展前景。怎样在使用更长轨道的情况下保持效率和方向性，以及怎样拓宽酶的使用范围，是等待人们探索的问题。

随后在2005年，Turberfield等^[18]报道了一种全新机理的自动行者。此机理是后来被广泛采用的“断桥”机理(“burnt bridge” mechanism)，即毁坏之前的立足点，使逆向的行走处于热力学不利地位，从而保证行走的方向性。此类行者装置如图9，其中行者(红)、立足点(蓝、绿、黄)均为一段单链DNA，起始时行者与立足点S_i结合，这时一限制酶与双螺旋结合，并选择性切断立足点单链，释放一段DNA，行者产生一段垂悬，与下一立足点S_i+1结合，最后整体完全迁移到S_i+1位点，就完成了一步行走。由于前一立足点S_i已经被切断，所以反向的行走是热力学上不利的，也就保证了行者的方向性。他们将行者的5’端用荧光猝灭剂标记，将立足点3’端用花青染料分子标记，监测体系荧光表征体系状态。

Turberfield等引入的基于“断桥”机理的体系满足分子行者的两个基本要求，为自动化的分子行者提供了一个新的思路，而缺点在于行走是不可逆的。他们在此工作中采用的轨道有3个立足点，但原则上使用“断桥”机理的行者可以有无穷长的轨道。我们有理由相信，在解决不可逆性的前提下，“断桥”是一个很有前途的方法。

几乎同时，Mao等^[19]报道了一种更加简化的“断桥”机理行者。他们将用于切断立足点单链的酶放在了行者中，这样行者装置不需要外加试剂便可以完成自动行走。装置结构如图10所示。行者是单链DNA，其中有催化活性的部分(可以特异性切断RNA)用黄色标记，其他部分为红色。立足点上的切断位点是核糖核苷酸，其他部分是DNA。此工作所做的贡献是简化体系，将酶置于行者内部，这样可以使切断的反应更容易进行，但行走仍然是不可逆的。同时，上述三例都有一共同不足，即行走过程非常缓慢，达到平衡的速率远远慢于自然界的分子行者，这也是后来者需要探索解决的问题。

人工的分子行者一直存在的问题是轨道较短，行走步数较少，持续性远远不如生物体内的行者。2011年，Turberfield小组^[20]报道了较长轨道的尝试。他们使用经典的“断桥”机理，进行了8步、16步的行走尝试。具体行者装置如图11所示，轨道(灰色)上共有8个立足点，均被一段部分互补的链保护起来，防止行者提前发生位置移动，保持此初始状态。每个位点都有不同的荧光分子标记(不同颜色的圆球)，而行者下端连有猝灭剂。红色的箭头表示限制酶的切断位点(红叉表示无法切断)。加入与保护链完全互补的链释放出自由的立足点促使行走开始，通过监测体系荧光状态来表征行者的位置。他们设计了16个立足点的装置，并用原子力显微镜(AFM)表征了产物位置，结果为3 h内有35%的行者达到了最终的第16位点。

在人工分子行者的设计中大自然赠予了人们除DNA碱基对之外的第二份礼物——限制性核酸酶的特异性切断功能，这与基于DNA行者的行走是天作之合。但人们想在分子行者的设计上走得更远，得到能完成更加复杂任务、更容易调控的分子行者，还需要更加“人工”的设计。

上述自动行者的单向行走驱动力均来自于酶的特异性识别切断，而在2008年，Turberfield小组^[21]创新性地设计合成了一种不需要酶的行者体系。装置如图12所示，行者分子由三部分组成，中间的双螺旋部分连接了两侧的单链DNA足，每个足与轨道结合的部分由绿、黄、蓝、黄、绿五个部分来表示；轨道也是单链DNA。体系中还有另外两种分子：发夹环(H1, H2)，用来进行链置换促进行走。在体系中，状态(ⅰ)和(ⅱ)处于几乎对等的平衡，(ⅱ)和(ⅲ)的平衡偏向于(ⅱ)，但被后续反应促进向(ⅲ)转化。H1的垂悬(绿、黄)与(ⅲ)的作用导致了H1中环的解开，从而可以进一步与H2作用，完成一足的抬起(溶液中H1、H2由于蓝色配对部分的存在，解开环需要越过较大的势垒，故不会结合)。抬起的足与原来的立足点和下一立足点都有结合的可能，方向性产生的根本原因即(ⅰ)和(ⅱ)的平衡，使左侧足的抬起受到一定程度的促进，再与后续反应结合，此装置的在热力学平衡下的趋势即产生方向性的行走。此工作不仅保持了方向性和自动性，还保留了逆向行走的可能性，碱基序列的设计也比较简单，轨道是有重复周期的单链，不需要特异性地设计每个立足点的序列。基于此模型，理论上有可能设计出无限长的轨道以及可以重复行走的行者。

2009年Seeman等人报道了一种新的“断桥方式”的自动行者^[22]。他们通过加入立足点的互补链而使立足点变得不再可以被结合，从而达成“断桥”的效果。具体模式如图13所示，行者是一条单链DNA，有两足；轨道是双交叉DNA结构；4个立足点(T1, T2, T3, T4)各是由两条单链DNA形成的茎环结构(stem-loop)，图中T3和T4形成了茎环，T1和T2由于与行者的结合，茎环结构打开。发夹环F1与(ⅰ)作用，茎环打开并与T1和T2的两个单链结合，使行者一足抬起，并与T3结合，形成(ⅲ)；F2通过类似的方式与(ⅱ)作用产生(ⅲ)。通过使用特定的碱基序列，可以使上述过程均为热力学有利，方向性便由此保证。当T4立足点上与发夹环F1的结合处于激活状态时(可以控制)，(ⅲ)可以再与F1作用，形成行者只有一足与装置主体结合的状态。

在布朗棘轮式的分子行者设计中，最重要的就是高效率、高选择性的足-立足点结合，而DNA中的碱基配对简直是大自然对此领域研究的一份馈赠。不难看出，基于DNA分子行者的研究已经初具规模。于是，基于前文谈到的研究提供的原理与设计思路，科学家们将基于DNA的分子行者应用于实践，其中一较为突出的成果便是将其用作探针以观测传统方式难以表征的微观体系，Weihong Tan等^[23]的工作是其中极为出色的一例。众所周知，细胞膜上的化学反应对于生命过程至关重要，Weihong Tan等的工作介绍了一种能实时监控细胞膜上各类分子的碰撞过程的探针，能将这些分子的相遇过程转化为可视的荧光信号。近年来利用荧光共振能量转移开发的FRET (Förster resonance energy transfer)显微镜和超高精度显微镜使得在活性细胞膜上监控膜化学反应成为可能，然而这种方法只能研究蛋白质间的化学反应，并且价格十分高昂。但Tan等使用DNA分子行者作为DNA探针，不仅降低了成本，脂类分子在膜上的反应也变得可以监控，同时图像精度得到大大提升，其分子行者的原理即前文所叙述的链置换机理。

由此，我们可以大胆预测，总体上基于DNA的分子行者在应用上具备着巨大的潜力，等待着相关领域研究人员的进一步发掘。不过，此类分子行者仅是研究者在设计分子行者道路上迈出的第一步。以此为基础，为了证明人类的智慧，开拓未知的领域，一部分研究者另辟蹊径，将目光放在纯人工设计的分子行者体系上。

作为分子行者领域的先驱，David Leigh ^[24]率领他的团队在2010年合成并表征出了首个非基于DNA的分子行者。他们依据分子行走的理论模型进行了探索，最终选定基于动态共价键的小分子体系作为实现前文中提到的采取交叉式机理实现可控行走模型的化学基础。他们利用腙与醛在酸性条件下的可逆缩合以及硫硫双键在碱性条件下的可逆成/断键这两类反应，实现了分子行者的两足的可控独立切断。即使用腙键和硫硫键作为行者的两足，通过改变体系的酸碱性可将其中一足与轨道的键连切断，而另一足仍滞留于轨道上，进一步改变条件则可使游离的一足与轨道成键。通过精细地控制条件，理论上可实现游离的一足对于其前方的位点具有一定的选择性，即可实现可控的分子行走(图14)。

然而实际情况并没有那么理想。如图14所示，一条轨道具备4个立足点。在轨道的构筑过程中，Leigh等先利用近乎相同的亲核取代反应(最终形成了几乎完全相同的醚键)分别合成了1-2驻足点连接构成的砌块以及3-4驻足点对应的砌块，再利用Huisgen叠氮化物-炔烃环加成反应将这两个砌块连接起来。显然，2-3间的化学键与1-2和3-4有着极大的不同。因此，除去痕量的[1, 4]型分子，图14中其余产物可根据行走分子与轨道所成的大环的不同的化学环境，分为大环所拥有的轨道部分为2-3键连(即[2, 3]型)和中间连接部分为1-2或3-4键连(即[1, 2]型& [3, 4]型)这两种情况。前文已经提到，[1, 2]型与[3, 4]型具备极为相似的化学环境，这导致这一分子行者并不具备很好的选择性，最终使得分子在进行多步行走后更倾向于按最低能量分布在轨道上排布，即本质上并没有实现分子的定向行走。于是，他们对这一行走策略进行了改进，在进行硫硫键的断裂与连接时，放弃了之前使用碱促使硫硫键进行协同式交换的策略，取而代之的是加入等当量的氧化还原试剂，使得硫硫键断裂，将原过程变为分步进行。这样，原本环境相似的[1, 2]型与[3, 4]型就因开环而具备了不同的化学环境，使得分子行者的定向行走过程具有了一定推动力，最终使得分子行者的定向性较之前有了显著提升。

此外，围绕这一理论模型，他们还进行了一系列的探究，包括确定行走分子的适宜长度以及改变行走的策略，即使用光照改变轨道中双键的构型来替代氧化还原试剂，最终实现了较高的选择性^[25]，进一步完善了这个模型。交叉式模型的成功也大大地启发了其他的科学工作者，他们选用不同的化学反应(诸如过渡金属配位反应^[26]、手性选择性酶催化的酯交换反应^[27])作为基础，实现了具备惊人方向性的分子行走，极大地丰富了这一科研领域。

在2013年，David Leigh团队^[28]提出了另外一种强调定向性的小分子行走模型(图15)。他们将α-亚甲基-4-硝基苯乙烯单元作为分子行者，并构筑了以二级N原子为分子行者连接点的轨道。在轨道末端引入了一个亚甲基萘单元，以此完成了一个具备能量梯度的寡聚体系。行者一旦被启动，就会借助一系列的布朗运动以及Micheal加成反应沿轨道行进，而轨道末端存在的能量低点即势阱将提供强大的单向驱动力，使得自发进行的方向性行走成为可能。他们使用了含有9个二级氮原子位点的轨道在中性条件下对这一体系进行了检测，最终竟有(19 ± 3)%的行者来到了末端的九号位点，足以证明这一体系惊人的方向性。

生物体利用驱动蛋白等高完成度的分子行者可高效地完成长距离的运输任务，这让人不得不为自然造化所折服。仿照大自然，人类设计出了种类繁多的人工分子行者，其中大部分取材于DNA分子碱基配对模型，小部分的灵感则由化学家对化学反应的深刻理解演化而来。尽管现在来看，这些分子行者大都十分简陋且效率低下，但它们的构筑过程却大大开拓了科学家对于在微观层面如何控制分子运动的思路，为未来实现如生物体般高效的运输过程奠定了基础。

依照前述类比，宏观的组装车间在达成运输功能后需要将所得部件组装成相应产品，而这最后一环常由仅具有组装功能的机械臂完成。于是，科学家在设计出种类繁多的分子行者的同时，也试图在微观上制作出分子机械臂来实现可控的分子组装过程。类比宏观的机械臂，分子机械臂的运行机理呼之欲出：在原子精度上通过控制反应物分子的空间位置来实现可控的化学反应，从而完成特定功能，诸如分子部件的组装等^[29]。

当然，由于微观世界自身的特性，在多数情况下我们难以对分子的搬运与组装过程进行明晰地划分，且相关方面的研究尚处在较为初级的阶段，因此对于分子机械臂的研究报道较为罕见。本节单独介绍该领域近年来几个杰出而富有指导意义的工作。

第一个关于分子机械臂的工作由Kassem及其合作者在2016年报道^[29]。在这篇开山之作中，他们以最简单的机械臂为原型，确定了分子机械臂所必须具备的两种功能：货物的可控抓取/释放以及机械臂自身的定向定位旋转。围绕前一功能，他们汲取了此前他们在研究人工分子行者时的经验，将动态共价键体系运用于此，即通过调节体系的pH以及使用特定的氧化还原试剂实现底物与平台和机械臂间的连接化学键的选择性切断，从而可控地完成底物的装载与卸载。对于后一功能，他们则借鉴了过往以腙为基础的分子开关的相关工作^[30]，构造了一个腙取代的喹啉环作为旋转轴承，通过调节pH改变轴承上氮原子的质子化程度来改变分子内氢键的组合方式，从而改变分子的立体构型，最终控制轴承所连接机械臂的摆动方向(图16)。

后续的一系列实验表明，这一分子机械臂具备较好的货物转运能力，其将货物从同位素标记的平台搬至另一侧平台的往复转运率为近80%。然而，由于其需要对反应体系进行较为精细的pH控制且反应时间较为漫长，与宏观世界中的机械臂相比，分子机械臂在效率上仍存在巨大的缺陷。同时，由于底物与平台基本不可能替换，现有体系又要求两个平台尽量具有相似的化学环境，较难找寻到与之相匹配的多步反应，而机械臂本身设计就是为了可控地进行多步反应，因此在实际的合成生产过程中显得十分笨重，潜在的应用面也较为狭窄。

不过，与这一体系相适应的多步反应并非不存在。仅仅过了一年，Kassem及其合作者就用自己的研究成果证明了这一体系的应用价值：手性多步合成^[31]。由前文讨论我们不难发现，手性平台分子几乎完美适应分子机械臂这一机制：一方面，对称的手性平台具备基本相同的反应性和不同的手性诱导能力；另一方面，手性诱导反应一般都需要手性助剂和底物进行可逆地结合与分离。但随之而来的就是一个问题：整个过程中与具备手性的平台所结合的底物位点保持不变，而研究者却想要实现多步手性诱导反应；于是这个底物位点就必须兼具诱导两步手性反应的能力，这无疑又一次限制了可用的底物范围。但在深思熟虑之后，David Leigh教授等^[31]给出了他们的设计方案：具备两步反应能力、即具有两个可由同一助剂诱导手性的手性原子的α, β-不饱和醛(图17)。

按照已有的规则，他们将简单的苯甲醛平台替换成具备不同手性环境的四氢吡咯环，并使用保护基修饰的α, β-不饱和醛装配在分子机械臂上作为被保护的底物。平台的二级氮原子可与底物的醛基缩合形成亚胺，而自身具备的手性环境将诱导后续亲核底物进行加成反应时的进攻方向。在一锅煮式的连续合成过程中，底物分子先被脱除保护基，此时研究者通过与原先类似的pH调节步骤控制轴承的旋转，使得底物与具备选定手性诱导能力一侧的平台成键形成亚胺。此时，将亲核底物加入体系，在具备手性的四氢吡咯环的诱导下该底物将进行具备立体选择性的加成反应。在此之后，通过改变化学环境，研究者将亚胺恢复成醛，再通过控制机械臂的旋转将底物与选定的四氢吡咯环进行结合，形成新的手性环境，而另一反应也在此时被引入体系，在现有环境的诱导下进行加成反应，形成第二个手性中心。由于每一步合成反应底物都有两个手性诱导环境可供选择，他们宣告通过分子机械臂的转运过程在同一体系下可控且连续地实现了两个手性中心四种不同手性分子的构筑，且四种产物均可达到约70%的非对映选择性以及60%–80%的对映选择性。虽然分子机械臂操作时间较长以至效率较低的问题仍十分突出，但上述其在手性体系的合成运用无疑证明了这一体系具备潜在的研究前景。

除开David Leigh教授的分子机械臂设计思路，科学家们还提出了若干种兼具可行性与艺术性的模拟方案，Dongsheng Liu等^[32]的研究成果就是一个极好的例子。受益于近段时期DNA纳米科学的飞速发展，科学家可以在三维层面上对复杂的多价相互作用进行系统研究。他们也从中获得了灵感，将两个双交叉型DNA分子(DX motif)利用Holliday交叉连接，从而构造出了一种镊子形状的DNA分子机器，并在中间处安置了一台能在茎环和双螺旋结构中切换的分子马达以改变镊子两足之间的距离。在他们的设计构想中，相较普通的双螺旋DNA分子，DX motif具备更稳固的刚性结构，并为镊子的开口距离调节提供了更多调节的余地；精心选择的连接镊子两脚的序列的位置则能使其在关闭时能恰好“抓住”目标蛋白质分子而不至于产生过大的立体位阻。

整个分子机器的运行机制非常简洁明了。如图18所示，镊子在一开始时处于闭合状态，末端的配体与目标蛋白质(图中的紫色物质)紧紧连接；在加入相应的燃料序列(fuel strand)以后，末端的两配体在镊子双臂的驱动下分离开来，释放出目标蛋白，而这一过程可在加入燃料序列的互补序列后可逆地进行，即如同工厂中抓取货物的机械爪般自由开合。

完成了这一体系的设计与合成后，Dongsheng Liu等人利用离心以及荧光检测技术对这一分子机械臂进行了表征，发现这一体系在多次重复开合后其工作效率并没有明显下降，由此说明了它较高的稳定性和可逆性。此外，他们还估算了在关闭和张开这两个形态下连接着目标蛋白的镊子的解离常数，发现在开合状态下其解离常数(~500 nmol·L^-1)远大于闭合状态(~15 nmol·L^-1)，进一步表明了他们设计的分子机械臂的专一性和较高的目标亲和性。尽管这一体系相比起现实世界的镊子显得有些粗糙与笨拙，但着眼于其巨大的潜力，我们相信在未来它可以在生物和医疗相关领域内大放异彩。

分子机械臂的相关研究尚处在相当初期的阶段。正如我们在前文中所分析的那样，这一体系仍然十分简陋、效率低下，并在种种桎梏的束缚下显得应用面极为狭隘。然而分子机械臂的价值在于，它证明了依靠化学反应在微观层面上精确控制分子相对位置的可能性，为众多合成化学家带来了一个新的思考维度。正如T. R. Kelly教授在评价分子机械臂在不对称合成领域的应用时所说：“人们可以说Kassem及其合作者所构筑的分子组装机器，与其说是‘巧妙’(ingenious)倒不如说是‘刻意’(contrived)……但那些驳斥这一构想的人应该汲取1895年那声名狼藉的发言：‘比空气还沉重的飞行器是不可能被发明的’。我们期待看到未来另外的‘不可能’能够展翅高飞。^[33]”

随着各种分子间识别作用的研究以及大分子自组装理论的发展，人们逐渐看到了在微观层面上效仿大自然搭建类似于工厂内的合成流水线的分子组装机器的希望。在现阶段，科学家们构筑分子组装机器的基本思路大致相同：即先将若干搭载有组装原件B、C等的分子片段连接形成轨道，并在轨道上构筑搭载初始原件A的分子行者。随后，只需向这一体系输入特定信号激活，分子行者便会按既定的轨道进行移动，且每经过一个反应位点便进行相应的组装反应，即将A与B、C等片段相连接，最终脱离轨道，经过若干后处理得到组装产物。

在近年的研究中，科学家采取不同的轨道构筑方式以及不同的分子行者，制造出了若干样式的分子组装机器。将它们按分子行者的移动原理进行分类，大体可分为DNA型及索烃型。本节即对这两种类型的分子组装机器分别作简略介绍。

顾名思义，DNA型分子组装机器即为利用前文中提到的基于DNA所设计的分子行者进行运输与组装的纳米机器。它的最大优势在于，由于DNA自身的专一性而对多成分复杂体系具备强大的适应性以及高效的组装能力。研究者只需将需要装配的分子和密码子进行合理配对，便可像拼图一般将相应模块按设计序列进行排序，并合成出相应的DNA互补序列。随后，将这一序列以及各模块混合，利用与转录相似的原理，它们便会自发地组装成相应的轨道。本质上，这一设计思路与核糖体合成多肽序列并无区别，只是在使用的分子行者的种类以及催化方式等方面不尽相同。因此，科学家也常将对特定氨基酸序列的合成作为设计方向，以此和自然界中的分子组装机器进行直接比较。

最早使用DNA作为模板指导氨基酸序列合成的工作报道于2002年^[34]。但是真正使用分子行者成功构筑这一体系的最早报道则来自于Yu He和David R. Liu ^[35]。他们早在2010年便从DNA分子行者的工作中得到灵感，设计了将DNA轨道和DNA分子行者相结合以构筑“流水线”的组装策略(图19)。在实验设计中，他们将密码子C1’、C2’等与相应的搭载氨基酸的对接模块D1、D2等相结合，制备了一系列底物模块(图19(a)中S1、S2等)，并按照预先设定的序列合成了与密码子互补的DNA序列(T)。随后，他们将诸多模块与互补序列(T)进行混合，各个模块依照氢键识别作用迅速进行自组装，得到尚未装配DNA分子行者的反应“轨道”(图19(a)中右图)。在此之后，只需向体系中加入DNA分子行者(W)以及启动子(S0)，装载着分子行者的启动子便会自行与轨道结合。此时，W上的D1’与S1的D1进行DNA杂交反应，从而将分子行者W引向第一个反应位点并引发W的活性氨基与相应的氨基酸反应，最终实现了搬运以及装配步骤。采取前文中提到的处理方式，分子行者将沿着轨道定向行走，在前进的过程中其具备化学活性的氨基端将与各个模块上的氨基酸小分子结合，从而合成目标肽链。该反应在室温下进行8小时后收率达到45%，对于一个未使用酶进行催化的多步合成体系而言，这一实验结果已十分可观，且与传统的合成方式相比，此反应十分简洁，效率较高，具备较好的应用前景。

2017年，Rachel K. O’Reilly和Andrew J. Turberfield及其合作者报道了另外一种较为复杂的DNA型分子组装机器^[36]。众所周知，DNA可以用于构筑多样式的模块，而O’Reilly等人就利用DNA杂交反应的自发重叠过程，由烯键或者肽键连接的DNA模块出发，按照预先设计的可重构序列组装成低聚物。组装反应的顺序以及每一个低聚物的结构信息都被储存在一个与所有模块配对的DNA分子之中，这也使得这种信息可使用聚合酶链式反应技术(PCR)进行重复读写。

在这一过程中，DNA模板合成技术(DTS)起了重要作用。它的核心思想可表述为：在所有反应底物同时存在的体系之中，采取人为控制使得多个反应按一个确定的顺序依次进行。但在此前的报道中，这一人为控制均须在反应中途进行外力干涉。针对这一缺点，他们利用DNA的特殊性采取了一种特殊策略：即每一个携带反应物的分子行者都将解链(或开环)融入已有的DNA序列中，而其携带的特殊信息将在链组装的过程中显露在外，这一信息将指导下一步反应，使得底物与某一种特定的分子行者进行配对，其携带的反应物也能顺利地接在已有反应底物上，从而保证了DTS能够按照设计进行。在构筑这一体系后，他们随即探究了一系列多肽(不同种类的三–四肽)的合成过程，所得产物与预期相符，最终收率三肽约为10%，四肽则在4%–10%间。

除了以上的几种模拟核糖体的分子组装机器外，科学家还设计了其他类型的DNA型分子组装机器，并将之运用于分子自组装过程中^[37]。总而言之，前文所述的体系都展现出了DNA可被编码成一种具备检测-反馈功能的分子组装机器的潜质，而这些策略在经过合理运用后可使分子组装机器在未来同时具备多种复杂功能，例如在病变部位检测具体位点并开展精确治疗等；这说明其潜力巨大，有待进一步挖掘。

除了直接使用DNA以完成分子组装机器的设计外，与前文类似，一部分科学家本着无畏的探索精神，试图另辟蹊径。由于此工作尚处于开拓阶段，科学家们自然选择了最原始的类流水线分子机器——索烃类分子行者作为研究对象。

最早的索烃型分子组装机器由David Leigh及其合作者^[38]在2013年报道。他们从早年有关使用携带索烃的封端端肽进行药物靶向运输的研究中获取灵感，设计的分子组装机器包含搭载按反应次序排列的各氨基酸的轨道，以及一个作为分子行者的大环化合物。一旦反应开始，即作为大环上催化位点的一个硫醇基被活化，它将抓起并活化轨道上的氨基酸分子，使得大环上已有的氨基酸低聚物能与此氨基酸分子反应，而在此氨基酸脱离后该催化位点又一次被活化，使得组装得以持续进行。

他们以十毫克为量级(相当于约~10¹⁸台分子机器)进行了实验。当索烃被激活后，这些分子机器便开始自行运转，不再需要任何外力干涉。但实验表明第一步索烃底物的合成产率仅有不到30%，在经历几步组装反应后产物已所剩无几；且所合成的分子机器需要约12小时才能形成一个肽键，而自然界中每个核糖体每秒能形成15–20个肽键。针对此，David Leigh ^[39]在2014年采取了新的索烃合成策略，大大提高了反应的产率，但总组装效率仍十分低下。

然而，这一体系相比起自然界并非一无是处，2017年，Guillaume De Bo及其合作者^[40]报道了将这一体系运用于合成特定序列D-氨基酸的相应成果，而自然界因酶对L-氨基酸的专一性识别作用无法完成这一过程。采用与D. A Leigh在2014年相似的改进策略^[39]，研究者合成了相应的大环组件，随后通过逐步脱去各位点上氨基酸的保护基使得大环沿轨道逐步前进，最终将3个D-氨基酸组装在了大环上。尽管反应持续了七天，但最终研究者发现以大环计算，组装反应的收率达到了惊人的58%。

在2018年，D. A. Leigh及其合作者^[41]报道了这一体系的另一应用。他们合成了搭载着20个被保护基修饰的亮氨酸以及索烃大环的寡聚片段，发现组装反应能较好地进行，最终产物以连接6–7个亮氨酸为主。更重要的是，得到产物所含有的氨基酸自发地形成了α-螺旋结构，这一特殊构象可催化肉桂酸类似物(反-1-2’-呋喃基-3-甲基丙烯酮)的环氧化反应，在对反应底物进行适当修饰以后，相应氧化反应的ee值高达92%，表明组装产物具备较高的催化活性，进一步证明了索烃类分子组装机器的应用价值。

分子组装机器是分子机器领域的集大成之物。囿于现有技术，为实现可控的多步合成反应，现阶段许多情况下科学家被迫简化反应机制，例如通过使用索烃模型限制分子行者的移动，从而达成线性合成的设计初衷。但我们可以看到，一方面，以DNA型分子行者为基础的分子组装机器已经取得了喜人的突破，研究者的精巧设计更兼具艺术性和巨大的应用潜力；另一方面，以索烃为基础的分子组装机器也愈发成熟，无论是组装机器本身还是合成的相应产物都被证明有着可观的潜在价值。可以预见，随着人们对分子行者以及分子机械臂的研究逐步深入，更为高效且多功能的分子组装机器将会登上舞台。

在生命的繁衍中，自我复制(self-replication)是一个不可缺少的过程。自我复制是一种在动态体系中生成自身复制体的行为，例如细胞的分裂、DNA的复制等。DNA自我复制的具体过程为：在自身解螺旋的状态下作为模板，以细胞中的脱氧核苷酸为原料，辅以酶催化，而产生自我复制体^[42]。DNA是如何在如此复杂的细胞环境下精确完成自我复制任务的？这引起了人们极大的研究热情。通过探索DNA自我复制的机理，可以加深人们对生命发展过程的理解。

自我复制机器是一种特殊的分子组装机器。与经典的分子组装机器不同，它不由分子行者与分子机械臂组成，即并不是通过在原子精度上控制基团的位置来控制化学反应，但是自我复制机器具有高选择性地、可调控地合成某一目标产物的功能。自我复制与动态组合化学(dynamic combinatorial chemistry，DCC)有着紧密的联系^{[43, 44]}。动态组合化学是一种在热力学平衡的条件下，通过可逆反应由简单构件合成新分子的化学方法。这些构件组成的库称为动态组合库(dynamic combinatorial library，DCL)，DCL中的所有构件在体系中达成热力学平衡；当外界条件改变时，平衡会发生移动，在产物库(product pool)中，能与改变的条件发生相互作用、导致能量降低的产物会被稳定从而扩增。DNA的自我复制过程中，不同的脱氧核苷酸构成了DCL，在酶的作用下，可以形成一系列不同的产物并达到热力学平衡；当原有的DNA解螺旋后作为模板(相当于上述的外界条件)参与到反应中时，产物库中的互补链与其复合形成双链DNA而变得稳定，故成为主要产物并扩增，从而完成自我复制。自我复制与DCC领域的研究不仅能使人们深入了解生命过程，同时对超分子合成化学也有促进作用。长期以来，超分子的合成都依赖外部模板，而如果可以引入自我复制体系，则可以体系自身先形成模板，再指导扩增产生新的超分子，大大提高组装效率。至此，我们也可以认为布朗运动提供了运输功能，而模板分子则作为反应位点提供组装功能，从而理解自我复制机器与经典的分子组装机器的相似之处。

2008年，Giuseppone小组^[45]报道了人工合成的基于动态组合体系的自我复制机器。其DCL中含有3个醛(Al₁、Al₂、Al₃，其中Al代表Aldehyde)、2个胺(Am₁、Am₂，其中Am代表Amine)，产物库中有6个不同的亚胺(Al₁Am₁、Al₁Am₂、Al₂Am₁、Al₂Am₂、Al₃Am₁、Al₃Am₂)。其中一个亚胺由于可以彼此形成氢键而二聚(类似于碱基配对)形成更稳定的产物，从而达到扩增的效果。构件等具体结构如图20所示。Al₂与Al₃中无二级酰胺结构，Am₂中氨基被保护，故相应的亚胺均不能形成由氢键识别的二聚体。此过程相当于将产物库中其他无法扩增的亚胺破坏并促进Al₁Am₁的形成。这可以与自然界的自然选择做类比：二聚作为一种广义上的外界条件，淘汰了其他的亚胺单体，而选择了最有效的自我复制单体，即Al₁Am₁。

在细胞的增殖过程中，DNA等的复制只是第一步，后续两者的分离才是形成两个子细胞的关键步骤。DNA自我复制过程中有解旋酶的参与，促进了碱基对中氢键的断裂。在人工合成的自我复制机器中，这样的复合体的分离实际上成为了一个待解决的问题^[44]。由于它们不易分离为相应的单体，故不能继续作为模板指导扩增，理想中的指数式增长难以实现。

2016年，Otto等^[46]报道了一种形成一维堆叠超分子的自我复制机器。DCL中的构件是2个带有不同肽链的二巯基苯，在空气中可逆地形成S―S键，从而得到不同尺寸的大环化合物。这些大环化合物可以通过相互作用聚集为一维超分子从而改变反应平衡，达到指导自我复制的效果。体系中的化合物以及反应平衡如图21所示，其中图21(a)表示DCL中两种构件的结构，区别在于肽链上一个氨基酸侧链的不同，这也导致它们具有不同的亲水性。图21(b)表示反应中的平衡；反应在硼酸钠缓冲溶液中进行，S―S键是体系在空气气氛下搅拌的结果；体系达到可逆平衡，产物库中含有不同组成、不同聚合度的大环分子。图21(c)则表示大环堆叠体系中的各种反应过程。

他们首先做了两组分离实验，即化合物1、2分别达成平衡，发现1形成六聚体、而2形成八聚体。这可能是由于1更亲油，故在水溶液中彼此结合力更强，形成六聚体便足以堆叠成稳定的超分子；而更亲水的2则需要形成八聚体来到达足够的分子间相互作用力。接着，他们将化合物1、2混合达到平衡，通过高效液相色谱串联质谱进行表征。结果表明，第三天时出现了富含1的一组六聚体(set 1)，第六天时出现了(1)₃(2)₃，第十二天时又出现了富含2的一组六聚体(set 2)。平衡时set 1占较大比例，这是因为1之间的相互作用力强于2，故形成的超分子更加稳定。另外，他们提前向体系(1 : 1的1、2混合物)中加入(2)₈，发现产物中出现了大量的富含2的八聚体。此实验也证明了大环化合物确实具有作为模板指导扩增的作用，也即结果并非完全由底物决定，模板也起作用。他们又做了更严谨的验证实验：向1、2的平衡体系中加入适量的二硫苏糖醇(DTT)并在惰性气氛下搅拌至平衡，破坏了超分子，平衡结果显示出了统计分布，(1)₃(2)₃为主要产物。这样的结果证明了在氧气存在下的非统计分布是自我复制模板的催化作用导致的。最终达到平衡需要30天，效率较低，这正是之前讨论过的聚合体难以分离产生的问题的一个体现。事实上，他们已经通过使用一个简单的方法来减轻此问题带来的效率困扰：晃动反应体系。通过晃动产生的机械力来破坏过大的超分子，以产生更多的大环分子作为模板，加速体系达到平衡。

此工作所展示的过程与生命进化过程是非常类似的，set 1与set 2竞争小分子构件1、2，在特定条件下，set 1存活了下来，而set 2被淘汰了。而且相比生物圈的相应过程，此体系的复杂程度与时间跨度大大降低，为生命形成过程的基础研究打开了一条新的道路。可以说，这是人工自我复制分子研究在走向达尔文进化体系的道路上的一次突破性进展。

在地球诞生初期的混乱中何以产生了高度有序的生命结构？生物体内不断进行的自我复制过程功不可没。尽管现在看来，人工设计的自我复制机器都是很简陋且低效的，远没有大自然中的体系那么准确、迅速，但自我复制机器的研究可以为理解生命进化过程提供新的思路。同样，自我复制机器中常见的自组装可以成为一种“自下而上”合成的新方法，成为微观尺度与介观尺度之间的纽带。

分子组装机器的研究代表了人类在微观尺度上进行精确操作的能力。伴随着对分子识别作用以及自组装机理了解的深入，科学家们逐步展现出令人瞠目结舌的创造力。透过这些振奋人心的科研成就，我们似乎能够看到分子组装机器光辉的未来：它将在靶向药物运输与释放、特殊功能材料、具备复杂功能的分子机器人等领域大显身手，正如同它的前辈转运RNA、肌动蛋白等在自然界中所做的那样。

然而，这般令人憧憬的未来距离我们仍旧十分遥远。与大自然的鬼斧神工相比，人类目前构筑的分子组装机器显得粗糙不堪。依照反应模式以及组装模块，前文中提到的分子机器几乎都可以分为类DNA型分子机器和人工小分子型分子机器；后者尚处在探索阶段初期，距离真正实现应用在效率、大批量生产等方面仍有着近乎不可逾越的鸿沟；而前者尽管直接借鉴了大自然的智慧，少走了许多弯路，已经取得了若干喜人的突破，但与经历了数亿年进化的自然组装机器相比，仿佛是蜗舍荆扉之于琼楼玉宇，仍旧是简陋无比。

不过，正如文艺复兴时期伟大的科学家达芬奇所言：“Where Nature finishes producing its own species man begins, with the help of Nature, to create an infinity of species”，凭借着人类的聪明才智与辛勤投入，想必终有一日我们将在分子组装机器领域超越大自然老师，创造出推动生活与社会进步的杰出作品。