国家级大学生创新创业训练计划，简称“国创计划”，包括创新训练项目、创业训练项目和创业实践项目三类。根据《教育部、财政部关于“十二五”期间实施“高等学校本科教学质量与教学改革工程”的意见》(教高〔2011〕6号)和《教育部关于批准实施“十二五”期间“高等学校本科教学质量与教学改革工程”2012年建设项目的通知》(教高函〔2012〕2号)，教育部决定在“十二五”期间实施国家级大学生创新创业训练计划。作为国家基础科学研究和教学人才培养基地，南开大学化学学院通过实施国家级大学生创新创业训练计划，促进转变教育思想观念，改革人才培养模式，强化创新创业能力训练，增强本科生的创新能力和在创新基础上的创业能力，培养适应创新型国家建设需要的高水平创新人才。通过引导本科生参与创新科研，不仅能让我们了解学科前沿的发展状况和当前研究热点，还能提高我们学习专业知识的兴趣，做到理论与实际紧密结合，积累丰富的创新实践经验，为未来进一步深造、服务社会和国家打下基础。

本文介绍的“铁盐+空气”催化氧化体系在绿色交叉偶联反应中的应用研究就是由我们本科生团队参与“国创”项目做出的科研成果。通过采用科研反哺教学、理论与实验相结合的方法，开展综合的创新实验，不仅能加强对我们创新能力和实践操作能力的培养和训练，还能提高我们的科研素养，助力“拔尖计划”2.0在南开大学化学学院本科生中的进一步实施^[1]。

化学键的构建是化学反应的基础，过渡金属催化交叉偶联反应是公认最有效构建化学键的方法之一，也一直是有机化学家研究的热门领域^[2]。传统的交叉偶联反应在构建新化学键的时候通常需要对底物预官能化来提高反应活性和选择性，同时需要贵金属催化剂和配体共同作用，导致其实际应用成本较高^[3]，并且反应结束后会产生等当量的副产品，增加环保压力，这使得它们只能用于高附加值产品的生产中，限制它们在工业化生产中的使用范围。而不使用这些贵金属催化剂，交叉偶联反应则会出现反应选择性差、产率低等各种问题^[4]。

针对以上情况，化学家们在2004年提出了交叉脱氢偶联(CDC)的概念，为C―C键和C―X杂原子键的构建提供了一种全新绿色的途径^[5]。在CDC反应体系所涉及种类繁多的氧化剂中，无毒、无害且廉价的空气是公认最理想的氧化剂，因为在空气氧化的条件下，水是反应唯一的副产物。另一方面，铁是地壳中丰度最大的金属之一，铁盐的低毒性使其可用于制药和食品工业。因此，在众多过渡金属中，铁盐被视为化学转化过程中理想的催化剂。

在了解以上大背景后，我们三位志同道合的本科生组建了课外创新团队，在“国创”项目的支持下开展了对“铁盐+空气”催化氧化体系的探索，实现了C(sp³)―H与不同X―H间的绿色偶联过程，为C(sp³)―X(C―C、C―O和C―N)键的构建提供了新方法。

在团队组建后，我们是按照以下思路进行创新工作的。

首先，确定研究对象是酰胺，因为它们在自然界和合成化合物中广泛存在。尤其是3位双取代的吲哚-2-酮，是天然产物、农用化学品以及生物医药分子中的核心结构，例如：3位双氨化的吲哚-2-酮已经作为重要药物用于治疗乳腺癌、疟疾等^[6]。

另外，在有机化学课上我们学习到酰胺可与金属配位活化其α–H，通过后续的进一步查阅文献发现活化的酰胺可脱去其α–H，并在一定条件下产生自由基，进而与其他化合物发生自由基反应。

基于以上调研，我们决定采用铁盐作为催化剂、空气作为氧化剂，尝试在绿色环保的条件下实现对酰胺的一系列修饰、转化过程。吲哚-2-酮是廉价、易得的化合物，所以我们选择它作为酰胺类底物，设计相关转化反应，合成具有实用价值的酰胺类化合物。我们主要通过以下四个步骤进行创新课题的研究。

(1) 条件实验：首先，选取模板底物，进行条件实验。以空气作为氧化剂，筛选出产率最高、反应速率相对较快的反应条件，可以减少后续实验试剂的浪费，提高后续实验效率。

(2) 底物拓展：为了探索实验的普遍性，在筛选出最理想的实验条件后，我们在该条件下开展底物拓展，研究该方法的适用范围和条件。

(3) 机理研究：开展一系列对照实验，深入研究反应机理，弄清反应过程。

(4) 技术的转化与实际应用：在课题的实验室研究基本完成后，我们会开展克级放大实验，完成多个商品化药物的小试实验，让我们的课题真正做到理论与实践相结合。

在正确的理论指导下，通过“国创”团队全体成员的共同努力，我们最终开发了以下两类铁盐催化、空气氧化的反应(图 1)，即不同C(sp³)―H间直接偶联合成3位双取代的吲哚-2-酮衍生物(反应a)和C(sp³)―H的直接双氨化合成3位双氮取代的吲哚-2-酮衍生物(反应b)。

3位双取代的吲哚-2-酮是一种在天然产物、农用化学品以及生物医药分子中广泛存在的单元结构，这种结构具有多种生物活性，如抗炎症、抗过敏、抗病毒等等^[6]。此外，有文献报道稀有金属催化能实现两个C(sp³)―H直接构建C(sp³)―C(sp³)键^[7]。这里，我们团队研究开发了一种用廉价铁盐就能实现对C(sp³)―H的高效修饰方法，并且可同时构建C(sp³)―C(sp³)和C(sp³)―O键，一步实现吲哚-2-酮的烷基化和羟基化(图 2)。

首先，我们选择了吲哚-2-酮(1a)和喹哪啶(2a)为模板底物，选择空气作为氧化剂，广泛地开展条件筛选实验(表 1)。从以下条件实验中可以看出：Fe(OAc)₂是该反应的最佳催化剂(行9)，即使将其用量降低至0.5 mol% (摩尔百分比)，该反应也能够正常进行。实际上，在得到最优反应条件(行9)前，我们团队进行了数不胜数的实验。实验过程中，经常遇到所选择的催化剂催化效率差、反应几乎无法进行等问题，此时团队成员通过继续查阅文献，从化学家们已发表的成果中寻找可能以较高效率催化此类反应的铁盐催化剂和反应条件。除此之外，我们还发现不同催化剂在不同溶剂中的催化效率也有所差别。通过大量的对比实验，最终筛选出了最佳反应条件。这里只列举我们条件优化实验的很小一部分。

随后我们对底物进行了拓展实验。国创项目的进行时间有限，团队成员在大二学年的专业课学习也十分紧张，只能利用周末和假期进行实验。在实验过程中，我们经历了许多失败，有很多设想的底物由于取代基位阻等问题导致无法反应或很难分离。在项目进行到中期时，我们刚刚完成了对反应的初步优化实验，这使我们非常的焦虑和紧张，害怕无法结项。在我们遇到瓶颈无法突破时，导师主动找我们谈话，帮我们梳理实验思路和方法。在导师的帮助下，团队成员相互鼓励，继续砥砺前行探索实验方法的改进，即使假期也依然留校进行实验，最终在暑假的一个月内实现了对该课题的突破，完成了底物拓展。

从实验数据上可以看出，当底物吲哚-2-酮上带有不同取代基时，均能顺利发生反应，以较高产率得到对应产物。另外，各种烷基取代含氮芳环也有较好的适应性(图 3)。通过底物拓展实验，我们发现杂环上的氮原子主要起到了稳定反应中间体的作用。

在开展一系列机理实验的基础上，我们证明了该反应是一个涉及自由基历程的转化过程，并且通过¹⁸O标记实验证明了产物羟基中的氧来自于氧气。基于上述实验结果，我们结合相关文献，多次与导师沟通、讨论，最终给出如下该反应可能的反应机理(图 4)。

在成功实现对吲哚-2-酮3位的烷基化和羟基化后，我们又对下一个目标发起了挑战：吲哚-2-酮3位的双氨化。因为含氮分子在有机化合物中广泛存在，所以C―N的构建在合成化学中一直是研究的焦点。然而，目前科学家只实现了通过去氢化的方式直接构建单C―N键，还没有实现用伯胺直接构建双C(sp³)―N键的方法。针对此情况，我们展开了相关研究，并攻克了对亚甲基的双C―H键功能化，实现同时构建两个C(sp³)―N键的方法(图 5)。

我们在80 ℃下，以空气作为氧化剂，吲哚-2-酮(1a)和邻氨基苯甲酰胺(4)作为模板底物来进行条件优化实验(表 2)。和上一个反应类似，对于这个反应，我们也进行了催化剂、溶剂和反应温度等大量条件实验，最终筛选出令人较为满意的反应条件，表 2中只列举部分代表性实验数据。结果表明，使用FeCl₃作为催化剂，并且加入对甲苯磺酸(p-TSA)时，产物5的产率可高达83%。

在进行一系列条件实验，得到了最优反应条件后(表 2，行4)，我们更换各类取代吲哚-2-酮作为底物进行底物拓展实验，以探究该反应的适用范围。有了上一个反应底物拓展实验的经历，在进行这个反应的底物拓展时，我们无论是从方法上还是心态上都成熟了许多，遇见困难和失败也有了更好的解决途径。最终我们在较短的时间内高效地合成了20多种化合物，完成了该反应的底物拓展实验。

结果表明，该方法在底物适用性上表现非常出色，尤其是氨基-酰胺类底物的反应范围相当广泛，如：邻氨基苯甲酰胺、邻苯二胺、环己二胺等均能与吲哚-2-酮直接反应生成对应的螺环化合物(图 6a)。同时，我们发现该方法还可用于合成六元氮杂螺环抗乳腺癌药物12^[8]。由于以上C(sp³)―N/C(sp³)―N键的成功构建，我们又将反应类型拓展到了C(sp³)―N/C(sp³)―S、C(sp³)―N/C(sp³)―C(sp²)键的构建，分别合成了螺环噻唑类化合物14和目前临床上最先进抗疟药物KAE609的核心骨架结构化合物16^[9] (图 6b，c)。

同样，我们也研究了这个双氨化反应的机理。结果表明，它与第一个反应的机理过程类似：都经历了铁盐活化酰胺，同时氧气参与反应产生自由基中间体这样的一个反应过程。

首先，我们发展的以“铁盐+空气”催化氧化体系为核心的一系列化学转化过程并不局限于实验室的少量合成，进行克级化放大后产率依旧十分可观，说明它们有放大生产实现向工业转化的潜力。

其次，该催化氧化方法具有广阔的应用前景，能够用到各种药物等实用化学品的合成中，比如我们已经将其用于抗乳腺癌药物12和抗疟疾药物KAE609核心骨架16的合成中(图 6)。

此外，我们使用的催化体系是低毒甚至可以说是无毒的，不论铁盐还是空气，都与生物体有非常好的兼容性，不会因为催化剂的微量残留而危害人类健康或者是对生态体系造成严重污染。

综上，我们发展的以“铁盐+空气”催化氧化体系为核心的反应体系具有较高的实际应用价值，不但发展了新的技术路线，还可有效解决由于氧化反应中氧化剂被还原后产生几倍量副产品和高浓度废水的环保问题，使化工生产更符合“绿色化学”的理念，具有重要的现实意义。

经过多年实践，南开大学化学学院本科生参与国家级大学生创新创业训练计划已取得了良好的培养效果。然而“国创”项目实践周期为两年，历时较长，实验内容较多且较复杂，如果没有明确的方案和计划，很难按照预期达成实验目的。通过团队参与“国创”项目的经历，我们总结出了几点方法和建议，可供大家参考：

(1) 导师及课题的选择：本科生可根据自己的兴趣确定研究方向，选择该领域合适的导师。我们的指导教师徐大振老师，他不属于教师系列，是一名高级工程师。但是他之前指导的两个“国创”项目全部入选了教育部的“双创”年会，并且结题时连续获得了南开大学优秀项目中唯一的特等奖。因此，建议大家一定选择热爱教学、又有充足精力直接指导本科生进行科研训练的老师作为指导教师。在确定导师后，我们通过阅读文献、查阅资料，了解该方向当前的研究进展和热点问题，在导师的指导下确定立项课题，撰写项目计划书。

(2) 项目计划及安排：在开展“国创”项目时，我们要树立远大的科研理想，制定科研的长期目标，这样能使我们更有动力；同时我们也要脚踏实地，将长期目标拆解成许多短期目标，将其逐个解决，这样能更准确有效地完成科研任务。

(3) 实验技能培训：实验安全是科研训练中十分重要的问题。在开展实验前，我们需要充分做好实验前的准备工作，如通过查阅文献，了解每一步反应的反应条件、操作方法和反应注意事项，并严格遵守进行反应。对于没有使用过的试剂，需要明确其使用注意事项，危险试剂应在导师的指导下使用；对于没有使用过的仪器，我们需要经过系统培训，熟悉仪器的测试原理，掌握仪器的操作要求后方可独立使用。

(4) 谱图分析与数据处理：团队成员应在导师指导下，根据有机化学和仪器分析等专业课所学知识，独立完成核磁共振谱图、红外光谱和高分辨质谱的谱图处理与分析，推测化合物结构。

(5) 论文撰写：在开展实验时，我们需要详细做好每次实验的记录与数据处理，同时对实验结果进行分析与讨论。对于成功的实验，我们要总结经验，并将正确的经验方法用于后续实验中；对于失败的实验，也需要进行原因分析与误差分析。在课题全部完成后，可以在导师指导下进行数据总结与实验总结，完成结项论文的撰写。

我们的团队成员都是刚刚踏入实验室进行科研的本科生，所以在进行实验的过程中往往会遇到许多困难与挫折。如，在进行条件筛选时，我们尝试了十几种催化剂或改变其他反应条件都无法得到理想的产率；在进行底物拓展时，有些底物参与反应时并不能像我们想象的那样得到目标产物；在进行产物的分离纯化时，往往会遇见与目标产物难以分离的物质，导致分离得到的产物不纯；在进行机理实验时，实际实验的结果可能与最初预测的机理不同，导致需要重新进行机理的预测与实验验证……

在实验遇到上述问题时，我们可以与团队其他成员相互交流思路，探寻解决方案。在遇到瓶颈时，向导师寻求帮助，由导师给出大致的思考方向，从而继续进行探索与研究。同时，文献阅读也是非常重要的一个环节，通过阅读大量的相关领域文献，可以让我们了解其他科学家研究问题的思路，从文献中找寻可能的反应条件，同时在面对问题时能想到更多的解决方法，在探索科研方向的时候也能有更多发散创新的思维。当实验遇到“负面”结果时，首先要思考出现该结果的原因，如果能从中找出规律，总结经验，就能更快更好地完成接下来的实验，提高后续实验的效率。

本科生参与“国创”项目进行科研训练，实现了我们走出课堂、走进实验室动手操作，进行实地科研的目标。不仅培养了我们分析问题、解决问题的能力，让我们能够更加灵活地运用专业课所学知识，实现理论与实践相结合；同时也提高了我们的抗压能力和科研素养，在面对困难时，尝试将其拆解成多个小问题，逐个击破；在课题难以推进时，思考多种方法去应对，尝试寻求合作，为解决问题提供更多方案。从一次次的失败中思考解决方案、吸取经验教训。这些都为我们未来的科研道路奠定了基础。

习近平总书记在视察南开大学时曾说，希望我们能够扎扎实实学习，同时心中也要怀有远大目标，脚踏实地、仰望星空，为中华民族的伟大复兴做出属于我们这一代的历史贡献。在进行“国创”项目研究时，我们也谨记总书记的教导，项目旨在为国家化工行业提供高效绿色的工业生产方法，让我们在高等教育阶段的学习不止步于理论知识层面，更要注重把学习、实践的具体目标同实现中华民族伟大复兴的目标结合起来，实现理论联系实际，科学研究与生产应用相结合。这样，我们在未来进入相关领域工作时，也能最大限度地发挥自己的光和热，能够更好地服务于社会和国家。

通过这次本科生参与的“国创”项目，我们团队成功实现了以“铁盐+空气”催化氧化体系为反应核心的C―X构建的方法，通过去氢化的方式完成了对C―C键和C―N键的构建，分别实现了：a) 吲哚-2-酮和烷基取代氮杂芳烃的烷基化和羟基化反应；b) 吲哚-2-酮与氨基苯甲酰胺间的双氨化反应。目前，我们的“国创”团队以本科生为第一作者在Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、J. Org. Chem.等国际顶尖及一流学术期刊上发表学术研究论文5篇^[10]，获批授权发明专利1项^[11]。同时，我们的“国创”项目也入选了教育部第十二届大学生创新创业年会，并在结题时排名第一获得了南开大学优秀项目的特等奖。团队成员还参与了多项省部级、国家级创新创业比赛，如参加“挑战杯”全国大学生课外学术科技作品竞赛，获得天津市特等奖、全国二等奖；团队成员胡仁铭获得天津市优秀毕业论文，赖易欢获得南开大学优秀毕业论文等多项荣誉。

让本科生参与“国创”项目进行科研训练，不仅能培养我们的科研能力，提高我们对化学科研的兴趣和信心，同时能够实现“科研反哺教学”，让我们通过科研实践进一步巩固专业课所学基础知识，并了解其实际应用，做到理论与实践相结合，达到正反馈的效果。