化学是一门理论与实验并重，富有创造性的中心学科。综合有机化学实验能够在指导大学生完成一系列复杂实验的同时提高学生的实验技能和创新能力，是学生将学到的基础化学理论知识运用到实践上的重要方式^{[1, 2]}。根据《普通高等学校本科专业类教学质量国家标准》的要求，化学类专业应掌握化学基础知识、基本理论和技能，具有创新意识和实践能力，能在相关领域从事科学研究、技术开发、教学教育等工作^[3]。而实验作为构成化学基础知识的主要因素，也是切实影响化学学科整体综合发展的关键。在化学实验这一过程中，学生可以把化学知识与观察、推理和思维技能结合起来，从而对化学的理论知识有着深刻的理解，同时也培养了学生的实验探索精神和设计实验的创造精神，提高了学生的综合应用能力^{[4, 5]}。

自由基反应是有机化学中一类重要的反应，在基础有机教材中涉及到大量的自由基反应，例如自由基取代反应、自由基卤代反应以及自由基加成反应等^[6]。而在有机化学实验教材中涉及到的自由基反应则比较少，而以光为自由基引发剂的只有少数教材涉及到，例如，由兰州大学编著的第三版《有机化学实验》中收录了以二苯甲酮为原料，在300–350 nm紫外线照射条件下，经自由基历程，生成频哪醇和频哪酮的实验^[7]。实验中需要紫外光作为光源，基础化学实验室基本不具备开设该实验的条件。

可见光催化技术作是近十年来有机合成中的一个热点前沿研究领域^{[8, 9]}，有着反应条件温和、设备简单、充分利用太阳能等优点，大部分反应可以在廉价、低功率的LED灯驱动下进行，开设相关实验所需的设备非常廉价。例如，在光氧化还原催化下可以实现脱卤反应^[10]、羧酸及其衍生物的脱羧功能化^[11]。增设相关的实验不仅可以让学生更好地理解自由基反应，使实验课程和理论教学更加匹配，也可使学生更多接触学术前沿，增加对有机化学学科的理解，并提高学生的实验技术水平。因此如何把自由基和可见光促进反应结合起来，弥补目前教学的缺陷，是我们研究的重点。

肟醚是农药化合物中常见的化学结构，在杀虫剂、杀菌剂、除草剂中均含有此类结构，同时肟醚也是合成新型药物或者其他化合物时常用的有效基团。对于肟醚类物质的合成，关键在于如何高效构建C―O键。传统的构建C―O键的方法有乌尔曼偶联反应和威廉姆逊合成反应^{[12, 13]}。然而这些反应需要在强碱或者大量金属催化剂的条件下进行，对反应底物有很大的限制。近些年，通过过渡金属活化C―H键来构建C―O键得到了极大的发展^{[14, 15]}。但是使用过渡金属作为催化剂构建C―O键，反应过程繁琐且价格比较昂贵，底物往往需要预功能化使得原子经济性不高。

本实验通过可见光诱导无金属催化的自由基历程构建新C―O键来形成肟醚则可以避免上述的缺点。本实验以苯乙酮肟和四氢呋喃为原料，3 W LED蓝灯为光源，在四溴化碳介导下催化构建碳氧键，实现在环保温和的条件下合成苯乙酮肟醚。实验条件温和、所需的实验设备价格低廉，可方便地在基础化学实验室开展。实验过程综合了肟化反应、自由基反应、C―O键的交叉偶联反应等知识点，在实践操作过程中运用到薄层层析、柱层析、减压蒸馏、萃取等基本实验技能，极大程度锻炼了学生的实验技能。最终得到的目标产物采用核磁共振、红外光谱、紫外光谱进行表征，将学生所学的波谱分析理论知识融入到实际应用之中。本实验内容丰富新颖、实验器材简单、难易程度适中，适合作为综合有机化学实验课程的内容。

(1) 了解光化学有机合成的基本步骤和流程；

(2) 通过苯乙酮肟醚的合成，掌握关于C―O键交叉偶联反应的基本原理；

(3) 掌握用薄层色谱跟踪反应进程以及柱层析等分离手段，学会灵活运用减压蒸馏、抽滤等基本操作；

(4) 学会核磁共振谱图、红外光谱图、紫外光谱的解析。

本实验光化学反应的机理如图 1所示，首先，光照射到四氢呋喃(THF)与四溴化碳(CBr₄)的电荷转移复合物(CTC)吸收带，导致电荷分离，生成由THF阳离子自由基和三溴化碳自由基以及CBr₄阴离子自由基衍生的溴离子组成的离子自由基对。三溴甲基自由基从THF分子中提取氢原子得到四氢呋喃自由基A，四氢呋喃自由基被四溴化碳氧化产生四氢呋喃阳离子B，四氢呋喃阳离子被肟亲核捕获，得到最终产物肟醚。此外，THF阳离子自由基在溴阴离子的作用下脱质子，以及THF与CBr₄生成的第二批CBr₃自由基进行氢原子转移(HAT)都为四氢呋喃-2-基自由基A提供了额外的途径。

本实验中使用到的主要实验试剂和实验仪器分别如表 1、表 2所示。其中光化学反应所用的苯乙酮肟可由苯乙酮与盐酸羟胺反应制得(图 2)。

将苯乙酮(1.20 g，10 mmol)、盐酸羟胺(1.04 g，15 mmol)和无水醋酸钠(2.05 g，25 mmol)溶于乙醇(15 mL)和去离子水(15 mL)中，放入100 mL圆底烧瓶中。将反应加热至75 ℃，采用薄层层析谱法监测反应。待反应物完全转化后(大约0.5 h)，将混合物冷却至室温，旋蒸除去溶剂。得到的残渣混合物用50 mL乙酸乙酯溶解，分离出的有机层分别用30 mL水和30 mL饱和食盐水各洗涤两遍，合并上层有机相，用无水硫酸镁干燥，旋蒸浓缩后得到白色固体(如图 3所示)。粗产物不用进一步分离，直接应用于下一步反应。

在5 mL的透明圆底反应瓶中依次加入2 mL的无水乙酸正丁酯、苯乙酮肟(0.02703 g，0.2 mmol)，无水四氢呋喃(0.4326 g)、四溴化碳(0.1194 g)、0.2000 g分子筛，混合均匀。氩气条件下通气15 min，在两盏3 W LED蓝灯的照射下反应2 h左右，点样确定反应完成后，过滤除去分子筛，滤液旋蒸浓缩得到橙黄色的浓稠液体。最后用柱层析法(V_乙酸乙酯/V_石油醚 = 1 : 10)分离纯化得到黄色油状液体肟醚。关于反应装置图等如图 4所示。

苯乙酮(Ⅰ)与盐酸羟胺发生肟化反应生成化合物(Ⅱ) (如图 2所示)。反应过程中用薄层层析(TLC)监测反应进程，原料点消失表明反应结束，透明反应液变浑浊。旋蒸除去溶剂的过程中会逐渐有黄色油状物出现，之后加乙酸乙酯萃取，浓缩，干燥得到产品苯乙酮肟。该合成原理以及步骤相对简单，大部分同学都可以很好地掌握。建议教师在此部分可以作简略的讲解，并对实验安全以及操作规范进行强调，提高学生的实验操作能力。

苯乙酮肟(Ⅱ)与四氢呋喃发生脱氢交叉偶联反应生成化合物(Ⅲ) (如图 2所示)。将苯乙酮肟、四氢呋喃以及四溴化碳等加入溶剂中，溶液为淡黄色澄清液体，通15 min氩气后，液体颜色加深。反应完成后，反应液为深黄色浑浊液体。反应中所用到的分子筛要先经过高温煅烧，磨成粉末后使用，减少颗粒型分子筛对产物的吸附。同样从表 3中的数据可以看出，苯乙酮肟醚的平均产率在60%–80%左右。在此过程中，部分同学的产率较低，主要是因为：1) 光照不均匀，使苯乙酮肟没有完全反应完；2) 层析柱中的硅胶填料不均匀，使得柱子在淋洗过程中产生气泡，导致分离效果不好；3) 部分同学进行湿法上样时表面不平或者样品层过厚，导致分离出来的样品不纯。在此教学实施过程中，由于涉及到自由基反应过程，建议教师对自由基的相关知识点以及原理作重点讲解，强调关于柱层析分离的方法以及注意事项，有助于学生在实践中巩固理论知识。

经以上步骤合成得到的原料苯乙酮肟以及产物苯乙酮肟醚用红外图谱、紫外图谱和核磁共振图谱(¹H NMR和¹³C NMR)表征。

首先我们通过红外光谱对化合物进行表征，红外图谱采用KBr压片法测得，实验得到的红外图谱如图 5所示。从图 5可以得知，1614 cm⁻¹，1496 cm⁻¹，1445 cm⁻¹和1644 cm⁻¹分别是苯乙酮肟以及苯乙酮肟醚芳环骨架的伸缩振动；3144 cm⁻¹为苯乙酮肟中―OH的伸缩振动的吸收峰；1400 cm⁻¹和1401 cm⁻¹为两者甲基的特征吸收峰；761 cm⁻¹，692 cm⁻¹和762 cm⁻¹，694 cm⁻¹代表苯乙酮肟及苯乙酮肟醚均为苯环单取代；另外从苯乙酮肟醚的红外谱图中可以看出1185 cm⁻¹和1040 cm⁻¹是C―O键的特征峰，而在苯乙酮肟的红外谱图中未观察到此特征峰。

以乙酸正丁酯为溶剂，用紫外分光光度仪分别测试了0.00025 mol∙L⁻¹的苯乙酮肟、苯乙酮肟醚的紫外光谱图(图 6)，从图 6中可得知，苯乙酮肟醚的吸收峰相对于苯乙酮肟的吸收峰向高波长移动，即发生了红移。因此，可以根据原料和产物的最大吸收波长的区别判断产物的形成，但是由于红移的波长仅有7nm，无法通过紫外来精确定量。为了考察反应体系是否有CTC形成，我们测试了0.005 mol∙L⁻¹浓度下的四溴化碳、苯乙酮肟、四溴化碳与苯乙酮肟以及四溴化碳和四氢呋喃在两个浓度下的混合溶液的紫外谱图。其中，条件四氢呋喃+四溴化碳(1)中的四溴化碳的浓度为反应体系的浓度，从所得到的归一化后的紫外图谱(图 7)所示，纯的苯乙酮肟、四溴化碳和四氢呋喃在300 nm以上吸收很弱，而四溴化碳和四氢呋喃形成的CTC在可见光区域有一定强度的吸收，在反应浓度下，其最大吸收波长红移到350 nm，说明在光引发过程中可能是通过四溴化碳和四氢呋喃形成的CTC收光子而产生自由基，进而促进反应的进行。

通过核磁共振可对原料苯乙酮肟和产物苯乙酮肟醚中的各种氢和碳进行归属，判断是否与产物结构相符。苯乙酮肟醚和苯乙酮肟的¹H NMR的结果分别为：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 2H)，7.37–7.33 (m, 3H)，6.08–5.81 (m, 1H)，3.99 (ddd, J = 13.5, 11.5, 6.8 Hz, 2H)，2.24 (s, 3H)，2.11 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 3H)，1.96 – 1.85 (m, 1H)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.62 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 2H)，7.39 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 3H)，2.31 (s, 3H)。苯乙酮肟以及苯乙酮肟醚的核磁共振氢谱如图 8 (上)、图 8 (下)所示。

苯乙酮肟醚以及苯乙酮肟的¹³C NMR的结果分别为：¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 155.9，136. 6，129.1，128.3，126.3，106.5，77.4，77.0，76.7，68.0，30.9，24.0，13.0。¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 156.0, 136.3, 129.2, 128.4, 126.0, 77.2, 76. 9, 76.6, 12.2。苯乙酮肟以及苯乙酮肟醚的核磁共振氢谱如图 9 (上)、图 9 (下)所示。通过对照图也可以确认肟醚的形成。

在本创新性的综合有机化学实验中，苯乙酮肟的合成大约需要4 h；苯乙酮肟醚的合成实验大概需要6 h；使用核磁共振、红外光谱以及紫外分光光度计对产物进行结构表征等仪器分析实验，一共大约需要4 h。在教学过程中可根据实际教学情况合理分配各实验步骤的时长。

在该实验的实施过程中，将参与实验的学生分为4批，每人按照标准操作步骤合成苯乙酮肟以及苯乙酮肟醚。将得到的目标产物进行核磁共振、红外光谱和紫外光谱表征，分析确定化合物的结构。每一批次获得目标产物的平均产率如表 3所示。

从此次实验效果来看，大部分学生都能够独立在规定时间内完成实验，分离得到产物。对于产物的表征，在进行谱图测试前，将分离得到的产物充分真空抽干后再次进行薄层层析分析产物的纯度，选择其中部分较纯净的产物样品进行核磁、紫外以及红外谱图的表征，验证目标产物的结构。学生普遍反映通过本实验能独立完成化合物的合成及验证，收获颇丰，同时对基础有机化学实验产生了更加浓厚的兴趣，总体来说，本实验的设计所得到的教学效果较好，能很好地达到预期。

本反应的可拓展性强，根据课时安排，还可以安排不同组的学生合成不同的底物进行实验，探讨取代基效应。将学生分为A、B、C三组，分别合成苯乙酮肟、对甲基苯乙酮肟以及对氯苯乙酮肟等含有不同取代基的原料并将合成的原料制备相应的肟醚。三个小组所得到的目标产物的平均产率如表 4所示。从表中数据可以看出，芳环上被吸电子基团取代时具有更高的反应活性，产率更高。

1) 在步骤(2) (图 2)苯乙酮肟醚的合成过程中，在充完氩气后要及时用封口膜封上，防止空气进入影响实验。

2) 在放置反应瓶时，要将反应瓶放置在光源中间，距离光源中心位置1.5 cm左右，避免光照强度不够影响实验结果。

3) 在整个实验的进行过程中，要全程佩戴实验用的口罩、手套以及护目镜，注意自身安全。

4) 除光反应外其他实验均需要在通风橱内进行。

1) 哪些因素会影响苯乙酮肟醚的产率？

2) 光催化自由基反应有什么优点？

3) 本反应中使用的分子筛是否可以用其它试剂替代？

本实验以苯乙酮肟和四氢呋喃为起始原料，通过可见光诱导无金属催化合成苯乙酮肟醚，并通过红外、紫外和核磁表征验证产物结构。实验内容与基础有机化学理论知识以及有机合成的学术前沿结合，在巩固课堂理论知识的基础上，深入了解自由基反应的机理，强化实验操作技能，培养学生独立思考和分析问题、解决问题的能力，实践与理论并重，激发学生的科研兴趣。学生能通过本实验，全面深入地了解通过构筑新的C―O键来合成肟醚类化合物，学会通过薄层层析(TLC)跟踪反应进程，学会化合物红外、紫外及核磁来进行结构解析，为学生后续的深造或工作打下坚实的理论与实践基础。