奶和奶制品是人类生活中非常重要的营养品，它们能为人体生长发育提供营养，在骨骼发育中也发挥着重要的作用，其中乳糖是奶制品中存在的主要碳水化合物，但不能被人体直接吸收。乳糖进入人体后经小肠乳糖酶作用分解为葡萄糖和半乳糖，葡萄糖和半乳糖都是能被人体直接吸收的单糖。自婴儿断乳后，乳糖酶的分泌量随着年龄的增长而逐渐下降，最终部分人会出现“乳糖不耐受”的症状。“乳糖不耐受”是指摄入牛奶或母乳后，由于肠道中缺乏分解乳糖的酶，乳糖在肠道中不能被消化吸收而导致的一系列腹泻、腹胀等症状^[1]。

故事的主角张三在深夜发现一升鲜牛乳明天就要过期了，但不愿浪费，于是他一鼓作气，把整瓶鲜牛乳通通灌进胃里。不一会儿，张三开始感到肠胃在快速蠕动，发出响声，一阵又一阵的疼痛从胃部传开，自上而下，且频率越来越快，越来越剧烈，终于，张三再也不能忍耐，迅速冲到厕所。张三当晚腹泻了好几次，度过了一个难忘的夜晚。最终，他虚弱地回到床上，仰面朝天，陷入了沉思。“为什么隔壁李四喝两斤牛奶都没有问题，偏偏只有我中了招？”渐渐地，他的意识逐渐迷糊，进入了梦乡。

此时，在张三的身体内，一场调查正在悄然展开……

背景：每一个人的身体内都有一个“人体共和国”，共和国中的官员各司其职，共同负责人体生理健康的管理。其中，大脑是中央政府，所有的地方政府部门都服从大脑的监督管理，遵从大脑的指挥，进行自身的生理活动。

“小肠部长，麻烦开一下门，我是大脑派出的调查员！”在人体共和国的小肠部门里，响起了大脑派来的调查员的敲门声。“啊？到底发生了什么事儿？我这里都忙得不可开交了，怎么还来一个调查员？”小肠部长一个箭步冲到门前，匆忙把门打开。

小肠港口是人体共和国吸收营养的先遣部门，每天从外界摄入的营养经上游消化系统整合成食糜后来到小肠，然后被分解成最简单的单糖、氨基酸、脂肪酸等生活用品，通过四通八达的血液交通网络，点对点分配到每一个细胞公民的手中。

调查员继续说道：“你最近涉嫌疏忽职守，不仅没有对身体摄入的乳糖进行有效的分解吸收，还加快小肠蠕动速度，导致很多食物还没来得及被消化吸收，就已经排出体外，要不是下丘脑动用了肝脏的储备糖原，调节了血糖，一场全身的大萧条就不可避免了。你的辖区为什么会出现这样的事故？”

“调查员同志，小肠自有民情在此，这次事故固然有我们部门的责任，但现在这里的小肠环境也确实需要整改，您不妨先随我一起去事发地巡查一下，多了解情况，再跟大脑讨论具体解决方案。”小肠部长说道。

“我先向您介绍一下这次灾害的罪魁祸首——乳糖分子的基本性质。乳糖是人类和哺乳动物乳汁中特有的碳水化合物，是由D-葡萄糖与D-半乳糖以β-1, 4糖苷键结合的二糖，又称为1, 4-半乳糖苷葡萄糖。乳糖是白色晶体或结晶粉末，可溶于水，有还原性和右旋光性，乳糖的化学式是C₁₂H₂₂O₁₁，结构见图 1^[2]。乳糖是以单体分子形式存在于乳汁中的唯一双糖，经乳腺内乳糖合成酶作用产生，以人乳中含量最为丰富，约为7.2 g/l00 mL。乳糖主要在空回肠消化吸收，通过小肠上皮细胞刷状缘分泌的乳糖酶将其水解为葡萄糖和半乳糖，后通过细胞的主动转运而吸收。葡萄糖主要为机体提供能量，而半乳糖以糖苷键结合于神经酰胺上，形成半乳糖脑苷脂，从而参与大脑的发育^[3]。”

说着，小肠部长带领调查员走出官署，前往小肠港口。

此时，正在屏幕前检测港口集装箱卸货的基层官员向小肠部长和调查员报告了目前的工作情况：“我们的工作内容包括利用β-半乳糖苷酶将乳糖分解为半乳糖和葡萄糖。β-半乳糖苷酶全称β-D-半乳糖苷半乳糖水解酶，具有催化乳糖水解和转糖苷两种功能，第一种功能将不能直接被人体吸收利用的乳糖分解成可以被直接利用的小分子单糖，而另一种功能可以将分解产生的少部分半乳糖转化成低聚半乳糖，供肠道菌群利用，而分解产生的大部分半乳糖则在肝脏经酶催化转化为葡萄糖直接利用，未能利用的部分由尿路排出。您可以看一下图 2^[4]，它是乳糖在体内代谢过程的示意图。

“在我们的身体里，乳糖分解遵循的是保持型催化机理。保持型糖苷水解酶遵循两步反应的双替换机制，包括糖基-酶复合物过渡态的形成和水解，每步反应均通过酸碱催化完成，异头碳由于与强电负性的氧原子相连而呈现微量正电性，而一个位于β-半乳糖苷酶活性中心的裸露的羧基作为亲核基团攻击异头碳形成糖基-酶复合物，导致C―O键断开，异头碳原子与羧基中的氧原子结合，而异头碳上本来连接的另一个氧原子与提供酸环境的羧基进行酸碱反应；在下一步反应中，被羧基残基酸化的水分子中，羟基进攻具有微量正电性的异头碳原子，断裂在第一步反应中形成的C―O键，使碳原子和羟基相连，形成半乳糖单分子。这个过程至少需要两个含羧基的关键氨基酸参与，一个作为亲核试剂进攻异头碳，另一个提供酸环境，您可以看一下图 3，它是糖苷水解酶的催化机制^[4]。近年来研究发现，酶与底物的结合模式，特别是结合位点氨基酸类型与侧链性质对催化活性影响显著。董艺凝等将β-半乳糖苷酶中的氨基酸残基位点进行突变后测量酶的水解活性，发现Arg109，Tyr272和Glu351等氨基酸残基的变化导致水解酶活性的变化，尤其是将Arg109氨基酸残基替换成甘氨酸后，水解酶活性几乎完全丧失，这表明Arg109在维持酶的活性方面起到了至关重要的作用^[5]。

“刚才我们这里突然出现了大量的乳糖集装箱，但是我们港口没有足够多合适的酶把它们拆解成可以进行配送的半乳糖和葡萄糖，而且新来的乳糖集装箱越来越多，越来越快，导致了我们的工作量激增，在港口造成了大量积压，陷入紊乱。”

调查员若有所思：“看来你说得没错，这就与我们了解的情况对应上了，因为乳糖酶缺乏，大量乳糖不能被分解而滞留于小肠内，造成渗透压升高，根据渗透压原理，细胞内的水及小分子物质向肠腔内转运，使肠腔内的液体大量增加，导致了主人腹泻，对我们人体共和国造成了很大危害。分解乳糖的乳糖酶是一种重要的战略物资，怎么之前从来不缺，现在急需的时候却供不应求了呢？你们这里是负责分泌乳糖酶的部门，请向我说明一下为什么乳糖酶的供应不足了？”

小肠部长回答道：“我们作为基层部门，只负责分泌这些蛋白质，却没有资格决定蛋白质的分泌量。您要想进一步了解情况，还需去问一问调控代谢的基因管理员。”

调查员在小肠部长的陪同下来到基因总部，向这里的基因管理员反映了问题：“如今乳制品的摄入量突然增加，而体内的β-半乳糖苷酶分泌量却没有相应地增加，导致了人体共和国的危机，这究竟是为什么？”

基因管理员答道：“祖宗之法不可变也，我们的命令都是依照从主人父母那里继承而来的遗传信息拟定的，你们可以随史官翻阅这份遗传契约，就知道列祖列宗的先见之明了。”

管理员找到一份完整的人类基因图谱，解答道：“编码β-半乳糖苷酶(LCT)的基因位于2号染色体长臂端，在其上游第13910碱基处有一处突变，该单核苷酸具有C/T两种多态性，决定了成年后乳糖酶的分泌量。C是隐形基因，导致成年后乳糖酶分泌量减少，T是显性基因，让分泌量不变^[6]。C基因与T基因相互组合，形成了CC、TC、TT三种基因型，其中CC基因型人群有乳糖不耐受症状，一般来说，在进入工业文明阶段之前，农耕和采集狩猎民族一般乳糖不耐受，而游牧民族往往成年后也可以正常消化乳糖^[6]，在农耕或采集狩猎的人群中，断奶后的孩子主要营养来源不再是母乳或乳制品，如果继续保留消化乳糖的能力，他们可能与弟弟妹妹抢夺母乳，导致可能同样乳糖耐受的弟弟妹妹生存艰难，乳糖耐受相较于乳糖不耐受基因就更难传下去；而在游牧民族，情况恰好相反，他们成年后的饮食还会保留大量的乳制品，乳糖不耐受的人很可能长大后营养不良，更难把他们的基因传递下去。就是在这一代代的自然选择之下，不同地区、民族的人群之间的乳糖不耐受比例有了巨大的差异，而在中国，作为农耕民族的主人大概率患有乳糖不耐受。”

“不过乳糖不耐受并非完全不能喝牛奶，虽然基因条件不可改变，但还有肠道菌群、饮食习惯等可以帮助我们利用乳糖，接下来二位最好前往结肠部门，亡羊补牢，为时未晚。”管理员补充道。

非我族类，其心必异，定居于肠道内的肠道菌群接受了调查，结肠部长简单地介绍了这里的情况：“这些外来的细菌吸收没来得及消化，或者已被消化、但尚未来得及运走的小分子营养物质，作为回报，它们要帮助这里维持一个有利于消化吸收的环境。但总有细菌不满足于住所和基本的食物，它们想要向肠道索取更多的物资，妄图将控制权夺到自己的手中。”

“结肠部长，以前这里的菌群也像现在这样混乱吗？”

“以前可不是这样的……”结肠部长看着眼前这一片混乱的景象，回忆起从前，“主人还是孩童的时候，我们有很多消化吸收乳糖的任务，喜欢乳糖的结肠菌群(尤其是那些能够分泌β-半乳糖苷酶的细菌，如双歧杆菌、乳酸杆菌、部分拟杆菌、真细菌等，其β-半乳糖苷酶活性可以达到非乳糖发酵菌的4倍^[7])在肠道里聚集，帮助了我们开展工作。后来主人长大了，乳糖摄入量也减少了，喜欢乳糖的菌群也越来越少。但是，今天进入肠道的乳糖突然增多，留下的这些分泌β-半乳糖苷酶能力弱的细菌发酵乳糖，不仅产生乙酸、丙酸、丁酸、乳酸等小分子物质，还产生甲烷、氢气等肠道气体，这些东西积累过多就带来了腹胀腹泻等一系列问题。现在乳糖不耐受不仅因为小肠部门的工作出了问题，也因为菌群不再适合应对大量乳糖。

“说到这里，我正好向您解释一下半乳糖的代谢机理。半乳糖被蛋白转运进乳酸菌体内或被β-半乳糖苷酶水解后，最常见的代谢途径就是Leloir途径(Leloir pathway)。进入Leloir途径后，半乳糖被磷酸化为1-磷酸半乳糖，然后在1-磷酸尿苷转移酶催化下，与尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc)起反应，形成尿苷二磷酸半乳糖(UDP-Gal)和1-磷酸葡糖。1-磷酸葡糖经磷酸葡糖变位酶的催化，转变为6-磷酸葡糖而进入糖酵解，从而通过人体正常的能量代谢消耗掉。您可以看一下图 4，这是Leloir途径示意图^[8]。”

调查官若有所思：“刚刚基因管理员同志提到了乳糖不耐受并不代表着完全不能喝牛奶，除了不可改变的基因以外，还有肠道菌群、饮食习惯等可以帮助我们利用乳糖，主人也不是每一次喝完牛奶之后就上吐下泻吧？”

“当然不是，主人过去也曾在饭后摄入过少量牛奶，未引起任何不良反应，腹泻不仅仅由基因决定，还与摄入乳糖的时间、摄入时的身体状态，以及摄入量有关，更具体的工作细节最好问问专业人士。”说着，部长叫住了神经系统的基层官员询问情况。

基层官员回答说：“首先是摄入量的差别，之前的摄入量都不会超过300毫升，我们的乳糖酶虽然不多，但消化少量的乳糖还是不成问题的；另外，这一次是在空腹状态下摄入乳糖，没有其他的食糜稀释，我们每时每刻都在面对大量的乳糖，根本来不及应对，导致了大量乳糖的堆积，使肠内渗透压增高^[9]。最后，小肠内的乳糖量是由摄入量和胃排空速率决定的，如果机体的胃排空速率和肠转运时间过快，乳糖未与肠粘膜表面的乳糖酶发生充分接触，则不能完全被分解吸收，所以在空腹时摄入乳糖也会导致乳糖不耐受^[10]。”

“感谢各位对我工作的配合，我会把我在这里的所见所闻和分析所得结论报告给大脑。”调查官针对肠道菌群、基因背景和饮用牛奶的时间，向大脑提交了一份报告：

如果可以排除先天性的乳糖酶缺乏，以及由感染性腹泻、局限性回肠炎、乳糜泻、免疫球蛋白缺乏症、营养不良等疾病导致的继发性乳糖酶缺乏^[9]，主人的乳糖不耐受可以归因于这些问题：首先，主人的祖先没有成年之后摄入乳糖的生活习惯，导致了主人成年后的乳糖酶水平较低，喝不了大量的牛奶；另外，主人在晚上空腹饮用大量牛奶，更易引起乳糖不耐受的症状；最后，主人没有长期食用奶制品的习惯，没有利用分解乳糖、辅助消化吸收的菌群环境，这也导致了乳糖分解吸收困难。乳糖不耐受并不是一个部门在一瞬间突发的问题，而是数年之间各种原因相互影响带来的结果，解决这些问题也不能仅局限于某一点，要综合运用多种方法才有效。

大脑总部收到了调查官的报告，召开了紧急会议。“各位，以上就是主人发生乳糖不耐受事件的具体原因，我们今天会议的任务就是讨论如何在保证正常营养摄入的同时，避免乳糖不耐受导致的消化不良。”大脑在会议上提出了这次会议的任务目标。

议员甲提出了解决问题的思路：“我们现在可以有三个思路，一种是让主人的身体适应摄入的乳制品；另一种是让摄入的乳制品适应身体；最后一种就是直面问题，改善基因背景或者直接补充乳糖酶。按照第一种思路，主人可以每天少量摄入乳糖，慢慢改善肠道状况，让自己可以适应更大剂量的乳糖，另外，避免空腹喝牛奶，并且每次摄入量不宜过多，也可以改善乳糖不耐受的症状。”

见多识广的议员乙顺着甲的思路继续补充方案：“如果按照第二种思路，如今生产乳糖含量低甚至不含乳糖的乳制品的方法五花八门，主人可以直接饮用这类乳制品，从而避免今天的状况；还可以直接饮用酸奶，利用酸奶中所含的益生菌产生的β-半乳糖苷酶来降解乳制品中的乳糖，黏稠的酸奶还延缓了胃肠道排空时间，有助于乳糖消化，让乳糖变为小分子物质，更容易被消化吸收^[9]。

“另外，时下热门的基因工程技术也可以解决这一问题，比如将肠乳糖酶基因导入牛的乳腺，直接让牛分泌不含乳糖的乳汁。最后，依照第三种思路，就像治疗胰岛素缺乏型糖尿病需要注射胰岛素一样，治疗乳糖不耐受也可以遵循缺什么补什么的思路，利用自然界中能分解乳糖的细菌、真菌、霉菌等来生产乳糖酶制剂，我们直接服用乳糖酶制剂就可以改善乳糖不耐受的症状^[11]。”

“叮铃铃！！叮铃铃！！”第二天，清晨六点半的闹钟准时响起，张三突然惊醒。“咦？调查员？小肠部长？大脑中的会议？三种解决方法？这到底是梦还是真实发生的事情呢？为什么我记得如此清楚？”他感到非常诧异。

“不过他们讲解的原因、给出的报告确实非常有道理，我应该按照那个会议得出来的几种解决方法去做，适量地饮用乳制品，不能再随便喝这么多牛奶了！”张三想。