泛素-蛋白酶体与药物应用

doi:10.3866/PKU.DXHX201812025

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泛素-蛋白酶体与药物应用

刘扬*()

清华大学化学系生命有机磷化学及化学生物学教育部重点实验室, 北京 100084

收稿日期:2018-12-31 录用日期:2019-04-16 发布日期:2019-04-25
通讯作者: 刘扬 E-mail:yliu442@tsinghua.edu.cn
基金资助:
国家重点研发计划(2017YFA0505200);清华大学2017年秋本科教学改革项目

Ubiquitin-Proteasome Related Drug Applications

Yang LIU*()

Key Laboratory of Bioorganic Phosphorus Chemistry and Chemical Biology(Ministry of Education), Department of Chemistry, Tsinghua University, Beijing 100084, P. R. China

Received:2018-12-31 Accepted:2019-04-16 Published:2019-04-25
Contact: Yang LIU E-mail:yliu442@tsinghua.edu.cn
Supported by:
国家重点研发计划(2017YFA0505200);清华大学2017年秋本科教学改革项目

摘要/Abstract

摘要：

泛素-蛋白酶体通路是"消化"细胞内蛋白质的重要途径之一。作为体内的"清洁工"，它通过降解不能正常工作的或者无用的蛋白质来维持细胞的正常功能。泛素-蛋白酶体通路调控多个重要的生命活动，如细胞增殖、分化、凋亡、DNA修复等。目前已报道的多种人类疾病与蛋白酶体通路的异常有关。经批准的蛋白酶体抑制剂也已成功用于治疗多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤等癌症，而正在开发的多个靶向泛素-蛋白酶体通路不同组分的药物，如去泛素化酶抑制剂等临床前测试药物，泛素化酶调节剂、新的蛋白酶体抑制剂等临床试验药物等也显现出更值得期待的疗效。本文简要介绍了与泛素-蛋白酶体通路相关的药物研发应用。

关键词: 泛素-蛋白酶体通路, 癌症, 药物研发, 蛋白酶体抑制剂

Abstract:

In eukaryotes, the ubiquitin-proteasome pathway degrades the majority of intracellular proteins tagged with polyubiquitin chains. It participates in regulation of key cellular activities, such as cell proliferation, cell differentiation, apoptosis, DNA repair, etc. through the degradation of malformed or misfolded proteins. Dysfunctions of the ubiquitin-proteasome pathway have been linked to many diseases, including cancer and neurodegeneration, etc. The commercially available proteasome inhibitors have been successfully used to treat multiple myeloma and mantle cell lymphoma. In addition, novel inhibitors against other components of the ubiquitin-proteasome pathway, such as those enzymes that drive ubiquitination and deubiquitination in preclinical testing or clinical trials, exhibit promising therapeutic effects in vivo. This paper briefly introduces the ubiquitin-proteasome pathway related drug discovery progress.

Key words: Ubiquitin-proteasome pathway, Cancer, Drug development, Proteasome inhibitor

刘扬. 泛素-蛋白酶体与药物应用[J]. 大学化学, 2019, 34(7): 60-66.

Yang LIU. Ubiquitin-Proteasome Related Drug Applications[J]. University Chemistry, 2019, 34(7): 60-66.

链接本文: https://www.dxhx.pku.edu.cn/CN/10.3866/PKU.DXHX201812025

https://www.dxhx.pku.edu.cn/CN/Y2019/V34/I7/60

图/表 7

图1

图2

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表1

表2

表3

参考文献 16

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种类	药物名称	商品名称	结合方式	药物靶点	研究状态	结构式
boronates 硼酸类	Bortezomib (PS-341)	Velcade®	可逆	20S蛋白酶体 β5 > β1	已被FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤、淋巴瘤等
	Ixazomib (MLN-9708/2238)	Ninlaro®	可逆	20S蛋白酶体 β5 > β1	已被FDA批准与其他药物合并用于治疗多发性骨髓瘤
	Delanzomib (CEP-18770)		可逆	20S蛋白酶体 β5 > β1	临床一期、二期
epoxyketones 环氧酮类	Carfilzomib (PR171)	Kyprolis®	可逆	20S蛋白酶体 β5	已被FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤
	Oprozomib (ONX-0912, PR-047)		不可逆	20S蛋白酶体β5	临床一期、二期
salinosporamides β-内酯-γ-内酰胺	Marizomib (NPI-0052, Salinosporamide A)		不可逆	20S蛋白酶体 β5 > β2 > β1	临床一期、二期

去泛素化酶	去泛素化酶抑制剂	结构式	研发机构/公司
USP7	P5091		Progenra
	P22077
USP5 UCHL5 USP14	WP-1130		University of Michigan
UCHL5 USP14	b-AP15		Karolinska Institute
	VLX1570		Vivolux
PSMD14	8-Mercapto-N- [(tetrahydro-3-furanyl) methyl]-4-quinolinecarboxamide		Cleave Biosciences

类别	泛素化酶调节剂	商品名称	药物靶点	应用状态	作用机制	结构式
FDA批准药物	Thalidomide	Immunoprin	CRBN	治疗MM	增强与CRL4^CRBN E3连接酶的结合，促进Ikaros，Aiolos转录因子的降解
	Lenalidomide	Revlimid	CRBN	治疗MM，MCL，myelodysplastic syndromes
	Pomalidomide	Pomalyst	CRBN	治疗MM
临床试验药物	APG-115		MDM2：p53	临床一期	拮抗p53-MDM2的结合，抑制蛋白间的相互作用
	CGM097		MDM2	临床一期	MDM2抑制剂

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